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El SOD1 mal plegado no es un componente primario de la ELA esporádica

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La Dra. Sandrine Da Cruz de la Universidad de California en San Diego (UCSD) junto a un grupo de científicos publicaron recientemente un importante artículo que examina cómo el SOD1 mal plegado, la segunda causa más cómún en la ELA familiar impacta en la ELA esporádica. Un gran porcentaje de casos de ELA - aproximadamente el 90% son esporádicos - lo que significa que no sabemos la causa. Es muy importante entender más acerca de esta población de personas que viven con ELA.

La ELA se caracteriza por la atrofia muscular debido a la degeneración progresiva de las neuronas motoras. El 20% de los casos de ELA que se transmiten genéticamente, como ELA familiar, son causados por mutaciones en SOD1. Está aceptado que las mutaciones en la SOD1 provocan formas anormales de SOD1 - conocidas como especies SOD1 mal plegadas- que se cree que causan neurotoxicidad.

A la luz de esta evidencia, se ha desarrollado una estrategia terapéutica prometedora basada en la reducción de la acumulación de SOD1 mutante. Por lo tanto, un ensayo clínico de fase I / II en pacientes con ELA está en curso para atacar todas las formas de SOD1, incluyendo las especies mal plegadas, reduciendo su producción utilizando una estrategia mediada por oligonucleótidos antisentido (ASO). Este ensayo, liderado por Biogen e Ionis Pharmaceuticals, se basa en la investigación pionera financiada por la Asociación ELA de Estadis Unidos y se llevó a cabo en el laboratorio del Dr. Don Cleveland en UCSD en asociación con el Dr. Richard Smith (Centro de Estudios de Neurología) y Dr. Timothy Miller (ahora en Washington University St Louis), junto con el Dr. Frank Bennett en Ionis Pharmaceuticals.

Con la posibilidad de la terapia fundamental ofrecida por SOD1 ASOs, la determinación de si Sd1 mal plegado es también una característica de la patogénesis en el resto de la población de pacientes con ELA, el 90% de los cuales tienen enfermedad esporádica, es crítico. Varios grupos de todo el mundo han debatido esto, y la evidencia ha descendido en ambos lados. Resolver esta controversia tiene implicaciones críticas para nuestra comprensión de los mecanismos de toxicidad en la ELA esporádica, pero también para el desarrollo de la terapia. R

Recientemente, un estudio dirigido por los equipos de mí mismo, la Dra. Sandrine Da Cruz, junto con los Dres. Don Cleveland y John Ravits en la UCSD fue publicado recientemente en Acta Neuropathologica informando que SOD1 mal plegada no se detecta en esporádica . Esto demuestra que SOD1 mal plegada no es un componente clave de la enfermedad esporádica, proporcionando así una visión crítica de los mecanismos subyacentes a la toxicidad en las enfermedades esporádicas. Es importante destacar que este esfuerzo fue posible gracias al financiamiento de The ALS Association.

"Nuestros resultados demuestran que SOD1 mal plegado está por debajo de los límites de detección para todas nuestras medidas en la médula espinal y tejidos de corteza de pacientes con esporádica". Nuestro trabajo proporciona una visión crítica en la determinación de la contribución de SOD1 mal plegado en ELA y tiene importantes implicaciones en la comprensión de los mecanismos de la enfermedad involucrados en la ELA esporádica y para el desarrollo de la terapia. "- Dr. Da Cruz

SOD1 mal plegada en ELA

En 1993, se identificó el primer gen que se encontró mutado en ELA. Es superóxido dismutasa 1 (SOD1) que codifica para la proteína SOD1 que se expresa en todas las células de nuestro cuerpo. Se ha avanzado mucho desde este descubrimiento histórico para entender qué causa que las neuronas motoras degeneren en la ELA. La toxicidad proviene de la acción de la SOD1 mutante, causando su plegamiento erróneo no sólo en las neuronas motoras, sino también en sus células circundantes del sistema nervioso central.

Se han logrado avances críticos en la detección de las especies SOD1 plegadas erróneamente mediante el uso de anticuerpos que reconocen específicamente las formas enfermas. La SOD1 desdoblada se detecta en agregados de proteínas (grupos de proteínas) en la médula espinal de las personas con mutaciones SOD1. No se ha establecido plenamente si son las especies agregadas o más solubles que son tóxicas y en última instancia causa daños mortales.

La controversia

Curiosamente, tres anticuerpos independientes (Dr. Neil Cashman, Dra. Daryl Bosco junto con el Dr. Robert Brown y el Dr. Stefan Marklund) informaron que se detectó SOD1 con plegamiento erróneo en las cuerdas espinales autopsiadas de pacientes esporádicos. Sin embargo, estos resultados no fueron confirmados por otros tres equipos (Dr. Janice Robertson, Dr. David Borchelt y Dr. Jonathan Glass). Una explicación posible de los resultados contradictorios es que cada equipo utilizó principalmente un método de detección (inmunohistoquímica) que no es cuantitativo, con un único anticuerpo SOD1 plegado erróneamente en diferentes bancos de médula espinal del paciente autopsiado.

Después de casi una década de investigación,La SOD1 está presente en la ELA esporádica?

Descubrir la controversia es fundamental no sólo para determinar si los mecanismos de toxicidad son comunes entre la SOD1 mutante y los casos esporádicos, sino también para posiblemente extender a los pacientes esporádicos el ensayo clínico en curso utilizando ASOs contra SOD1. El nuevo estudioMyself y colegas incluyendo Drs . Don Cleveland y John Ravits emprendieron el reto de probar si la SOD1 mal plegada contribuye a la ELA esporádica (SALS) con la esperanza de resolver inequívocamente la controversia.

El equipo realizó un gran análisis independiente de 50 tejidos autopsiados de alta calidad (incluyendo médula espinal y corteza del banco del Dr. Ravits) usando métodos cuantitativos (bioquímicos) y cualitativos (inmunoquímica / inmunofluorescencia) con un total de siete anticuerpos diferentes contra SOD1 mal plegado . Estos incluyen los utilizados en los estudios anteriores (generados por el Dr. Neil Cashman, el Dr. Stefan Marklund y el Dr. Jean-Pierre Julien), además de dos nuevos anticuerpos con mayor capacidad de unión proporcionada por Biogen. Como se esperaba, validamos la presencia de Misoldado SOD1 agregados en las neuronas de los pacientes SOD1 mutante

Sin embargo, ninguno de los otros tejidos, incluyendo los tejidos de pacientes con ELA esporádicos, familiares (no SOD1) o de control (corteza, médula espinal cervical, torácica o lumbar) reveló la presencia de una SOD1D mal disuelta. (SOD1A4V) pero no casos esporádicos o de control. Nuestro equipo realizó experimentos adicionales para probar la presencia de SOD1 mal pliegada en tejidos de otras fuentes del banco (incluyendo muestras de células madre de la médula espinal de pacientes con mutaciones en SOD1 Pacientes esporádicos previamente reportados por otros como positivos para SOD1 mal plegado). Es importante destacar que la comparación de los tejidos de otros bancos con los de la colección del Dr. Ravits se realizó en condiciones en las que la identidad de los pacientes fue cegada a los investigadores hasta la finalización del experimento. Nuevamente, la SOD1 mal plegada no se detectó en ninguno de los tejidos de todos los bancos usando dos diferentes anticuerpos SOD1 mal plegados. Los esfuerzos llevados por nuestro equipo muestran la presencia de SOD1 mal plegada únicamente en pacientes con mutaciones SOD1, pero no en pacientes esporádicos y familiares -SOD1 ALS utilizando siete anticuerpos SOD1 difusos diferentes en un gran número de muestras autopsiadas de múltiples repositorios de tejidos. Estos hallazgos proporcionan una visión crítica de los mecanismos de la enfermedad que subyacen a la toxicidad de la ELA esporádica que se produce en el 90% de los pacientes con ELA.

Cita: La SOD1 mal plegada no es un componente primario de la ELA esporádica. Da Cruz S, Bui A, Saberi S, Lee SK, Stauffer J, McAlonis-Downes M, Schulte D, Pizzo DP, Parone PA, Cleveland DW, Ravits J. Acta Neuropathol. 2017 Feb 28. doi: 10.1007 / s00401-017-1688-8.

Para acceder al documento: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-017-1688-8

Para obtener más información del ALS Research Forum: Http://www.alsresearchforum.org/a-new-study-fires-up-the-debate-about-misfolded-sod1-and-its-potential-role-in-sporadic-als/