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El aprendizaje automático para diagnosticar antes la ELA

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El aprendizaje automático podría identificar a los pacientes antes, predecir mejor sus resultados y asignarlos de manera más eficiente a los ensayos clínicos apropiados. Para el neurólogo Peter Bede, ver a alguien que cree que podría tener esclerosis lateral amiotrófica (ELA) puede ser irritante. A diferencia de muchos trastornos, incluso otras enfermedades neurológicas, la ELA no es una enfermedad que pueda identificarse mediante un examen y algunas pruebas de laboratorio.

 

Un paciente se inscribe en el proyecto "respuesta a la ELA", que tiene como objetivo mejorar la caracterización de los subtipos de ELA. 

"Si sospecho esclerosis múltiple, hago una resonancia magnética y hago una punción lumbar y eso confirmará el diagnóstico", dice Bede, investigador de ELA en el Trinity College de Dublín. "Cuando hago una evaluación ALS, no tengo estos marcadores".

Parte de la perspectiva de la naturaleza: esclerosis lateral amiotrófica

En cambio, él examinará a los pacientes, y luego les pedirá que regresen un mes después para ver si los síntomas han empeorado. Solo después de ver el deterioro durante siete u ocho meses podrá decir con certeza que se trata de ELA. En lugar de confiar en un análisis de sangre o rayos X para confirmar sus sospechas, Bede tiene que dejar pasar el tiempo y observar los cambios en los síntomas. "Eso es increíblemente frustrante para mí como médico, porque lo sospecho, pero no puedo estar 100% seguro hasta que vea al paciente unas cuantas veces más", dice.

También es frustrante para los pacientes, que en promedio pasan 12 meses entre el inicio de los síntomas y un diagnóstico concluyente. Durante ese tiempo, no se les administra uno de los dos medicamentos aprobados para desacelerar la enfermedad, y a menudo se someten a una cirugía innecesaria porque su debilidad muscular se diagnostica erróneamente como un disco comprimido o síndrome del túnel carpiano. La demora retrasa el reclutamiento en ensayos clínicos y confunde las comparaciones de candidatos a fármacos.

La ELA es una enfermedad desafiante para los investigadores porque es muy difícil predecir su curso. Algunas personas mueren rápidamente, mientras que otras pueden sobrevivir durante décadas. Pero ahora, los sistemas de aprendizaje automático están proporcionando a los investigadores nuevos conocimientos sobre ELA. Los científicos están tratando de diagnosticar la condición más temprana mediante la aplicación de algoritmos de reconocimiento de patrones a las imágenes de resonancia magnética (MRI) del cerebro y la columna vertebral. Están combinando datos recogidos de la secuenciación de genes con los hallazgos clínicos con la esperanza de dividir a los pacientes en progresores lentos, medios y rápidos, lo mejor es asignarlos a ensayos clínicos con más precisión. Aplican el análisis acústico al habla con la esperanza de hacer un diagnóstico más temprano y usar el procesamiento del lenguaje natural para buscar signos de degeneración neuronal. Y están revisando registros médicos electrónicos para ver si pueden identificar a los pacientes años antes del inicio de los síntomas de ELA convencionales. Al combinar estas tecnologías avanzadas, los médicos e investigadores intentan crear un sistema de alerta temprana para esta condición devastadora

Biopsia por números

Bede está desarrollando un algoritmo para realizar lo que llama biopsias virtuales en el cerebro de los pacientes. Entrenó un conjunto de algoritmos en 110 imágenes por resonancia magnética, la mitad de ellos de personas con ELA y la otra mitad de controles sanos, y le dijo al sistema cuál era cuál. Los algoritmos, que trazan los escaneos en tres dimensiones y aplican diversos análisis estadísticos, compararon ciertas características del cerebro (el grosor de la sustancia blanca, el volumen de ganglios basales) y aprendieron cómo diferían entre las personas sanas y las personas con la enfermedad. Bede luego mostró al sistema 40 escaneos más. La computadora identificó correctamente al 90% de las personas con ELA.

La 'tarea de rastreo' de la aplicación ELA de la prueba prueba el control del motor fino. 

Bede también ha entrenado a la computadora para predecir la supervivencia mediante imágenes de resonancia magnética junto con datos clínicos. Estos datos clínicos incluyeron la edad al inicio de los síntomas, el área del cuerpo donde se manifestó la enfermedad por primera vez, y la discapacidad física medida por la escala de calificación funcional ELA estándar. Los datos clínicos por sí mismos predijeron qué pacientes estarían vivos después de los 18 meses con un 67% de precisión. El uso de datos de MRI solo arrojó una precisión del 77%. Combinando los dos, la precisión subió al 79% y la tasa de falsos negativos disminuyó.

Aunque alentado por los resultados, a Bede le gustaría utilizar un conjunto de datos mucho más grande para validar las conclusiones y refinar el algoritmo. Y aunque ha demostrado que la computadora puede distinguir entre una persona sana y una persona con ELA, sería aún mejor poder separar a los pacientes con ELA de aquellos con trastornos neurológicos que pueden simular la enfermedad, como la demencia frontotemporal.

Para proporcionar conjuntos de datos más grandes, Martin Turner, neurólogo de la Universidad de Oxford, Reino Unido, ayudó a formar la Sociedad de neuroimágenes en ELA (NiSALS), que está recopilando imágenes de resonancia magnética de pacientes y almacenándolas en un repositorio en Jena, Alemania. Hasta ahora, dice Turner, NiSALS tiene entre 500 y 600 registros de pacientes.

Mientras que Bede busca cambios estructurales en el cerebro como marcador de ELA, Turner tiene un objetivo diferente: determinar qué tan rápido está progresando la enfermedad. Utiliza imágenes de resonancia magnética funcionales para observar el nivel de oxígeno en la sangre del paciente, que indica qué partes del cerebro están activas durante una actividad determinada. Cuando una persona en el escáner no está haciendo o pensando en algo en particular, el nivel de oxígeno en la sangre fluctúa en patrones específicos en diferentes regiones del cerebro. Los neurólogos han identificado diez conjuntos de patrones que se ven iguales en cada individuo.

Pero en personas con afecciones neurológicas como ELA, los patrones comienzan a degradarse de una manera que proporciona una huella digital de la enfermedad. "No se puede hacer nada de eso solo visualmente", dice Turner. La computadora puede encontrar patrones que distinguen a los pacientes que progresan rápidamente de los lentos. "Es un biomarcador mucho más objetivo, que solo puedes extraer con una máquina".

Los investigadores han observado que los niveles de algunas proteínas en la sangre y el líquido cefalorraquídeo son diferentes en personas con ELA y en aquellos sin la enfermedad. Eventualmente podría ser posible, según Turner, detectar patrones de cómo esos niveles cambian con el tiempo, y combinarlos con los patrones funcionales de MRI para refinar la clasificación.

Es importante determinar qué tan rápido progresará un paciente con ELA para el diseño del ensayo clínico. Si se supone que un candidato a medicamento desacelera la progresión de la enfermedad, y muchos de los participantes en un ensayo tienen una enfermedad que ya progresa lentamente, cualquier efecto puede ser difícil de ver. El estándar actual en los ensayos ELA es dar a la mitad del grupo el fármaco candidato y la mitad de un placebo, y luego ver quién todavía está vivo después de 18 meses. "Es una herramienta muy contundente, y lleva mucho tiempo", dice Turner. "Lo que realmente quieres hacer es medir un grupo de marcadores, mediante una combinación de imágenes y neuroquímica, en pacientes ahora, y nuevamente en seis meses, y eso es suficiente para ver una diferencia clara en la firma de la enfermedad. "

Otro enfoque para clasificar a los pacientes según la velocidad con que avanza la enfermedad utiliza un enfoque informático llamado aprendizaje profundo, la misma técnica que ha mejorado enormemente la capacidad de Google de reconocer imágenes . El aprendizaje profundo utiliza una red neuronal artificial, en la que las unidades simples de procesamiento de silicio, llamadas neuronas artificiales, están conectadas a muchas otras en un patrón complejo, como las neuronas en el cerebro. Los datos se introducen en la primera capa de neuronas artificiales, cada una de las cuales realiza un cálculo pequeño y luego envía los resultados a muchos otros, que realizan cálculos adicionales y pasan esos resultados a otro conjunto, creando un conjunto complejo de entradas y salidas hasta un solo resultado finalmente sale en el otro extremo. La computadora podría, por ejemplo, seleccionar 50 o 60 características estructurales de una exploración MRI, luego doblar o triplicar ese número en las capas "ocultas" de la red antes de clasificar al paciente ELA como probable que sea a corto plazo, mediano sobreviviente a largo plazo o a largo plazo3. Podría haber cientos de interacciones entre procesadores individuales en las capas ocultas, dice Martijn van den Heuvel, científico informático del Centro Médico Universitario de Utrecht en los Países Bajos.

El gran volumen de cálculos hace que el algoritmo de la red neuronal sea mucho más poderoso que las antiguas técnicas de aprendizaje automático. "Incluso con un conjunto de datos relativamente pequeño, todavía puede hacer buenas predicciones", dice van den Heuvel. Pero requiere mucho poder de computación. Con las computadoras de hoy, procesar una imagen MRI en datos que la computadora puede usar toma una hora; luego se requieren muchos días de cálculo para extraer las características principales de los datos y proporcionar un pronóstico para cada paciente.

Pacientes virtuales

Las imágenes por resonancia magnética no son la única forma de predecir qué tan rápido progresará la ELA de una persona. Los ensayos clínicos recopilan una gran cantidad de datos, y los científicos informáticos están examinando formas de construir modelos predictivos a partir de ellos. Por ejemplo, Origent Data Sciences, una empresa de biotecnología en Viena, Virginia, ha desarrollado tres modelos de computadora que utilizan información clínica. Uno se basa en el puntaje de calificación funcional ELA de los pacientes para predecir en qué categoría caen. Un segundo modelo se basa en la capacidad vital, la cantidad máxima de aire que los pulmones pueden expulsar. El tercero mira cuánto vivió la gente en realidad; Luego, la computadora compara una variedad de mediciones clínicas de pacientes nuevos con los del modelo para predecir durante cuánto tiempo sobrevivirán los nuevos pacientes.

La esperanza, dice Dave Ennist, director científico de la compañía, es combinar los modelos en un sistema que predice los resultados para los pacientes en un grupo determinado, y luego usar ese modelo agregado como un brazo de control virtual en los ensayos clínicos. En lugar de comparar a las personas que recibieron un fármaco candidato con las que toman un placebo, el ensayo las compararía con un modelo informático de cómo les hubiera ido sin el medicamento. Origent tiene una subvención de $ 500,000 de la Asociación ALS en Washington DC para probar su enfoque utilizando datos de un ensayo en curso de la tirada de virus. Este medicamento está siendo desarrollado por Cytokinetics, una compañía de biotecnología en South San Francisco, California. El objetivo es mostrar que la computadora puede predecir con precisión el resultado del ensayo clínico.

Además de estratificar a los pacientes según su tasa de progresión esperada, los investigadores clínicos también quisieran saber si existen diferentes subtipos de ELA, causados por diferentes vías moleculares que podrían proporcionar objetivos para los fármacos. Esa es la pregunta principal formulada por Answer ALS, un proyecto que recopila una serie de datos de 1,000 pacientes en todo Estados Unidos. Además de los datos clínicos detallados, los investigadores están convirtiendo las muestras de sangre en células madre pluripotentes inducidas y las usan para fabricar neuronas motoras en las que pueden realizar pruebas. También determinan los proteomas, epigenomas y transcriptomas de los pacientes, entre otros 'omes.

En total, el proyecto generará aproximadamente 6 mil millones de puntos de datos por persona. "Aplica enfoques de datos grandes para eso, entonces con suerte puede comenzar a ver los patrones sobre diferentes subtipos de la enfermedad", dice Ernest Fraenkel, un biólogo computacional del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, que está a cargo de la informática para Responde ALS. "Entonces puedes decir 'OK, ¿cómo arreglamos esto?'"

El poder del habla

Las imágenes por resonancia magnética ayudan a predecir qué tan rápido avanzará la ELA. 

"Respuesta ELA" también está desarrollando una aplicación de teléfono inteligente para recopilar más datos clínicos de los que se pueden obtener de una visita a la oficina cada pocos meses. El objetivo es rastrear la progresión de la enfermedad en algo más cercano al tiempo real. Por ejemplo, la aplicación pedirá a los pacientes que respiren profundamente y hablen tantos números como puedan, lo que proporciona una medida cruda de la función pulmonar y, con el tiempo, puede mostrar qué tan rápido está disminuyendo su capacidad. Como una forma de medir la coordinación muscular, se les pedirá a las personas que tracen una imagen en la pantalla del teléfono. Y en un experimento destinado a detectar signos de deterioro cognitivo leve, se les mostrará un dibujo de una escena común -una persona lavando platos, por ejemplo, o un niño trepando a un árbol- y se le pedirá que lo describa. Las descripciones serán evaluadas por Watson, el sistema de inteligencia artificial de IBM. IBM espera que al analizar detalles tales como si los pacientes usan palabras y oraciones simples o complejas, el algoritmo detectará cambios cognitivos tempranos.

El habla también podría proporcionar un medio para diagnosticar antes la ELA, porque los cambios en el control motor afectan el movimiento de los labios, la lengua y las cuerdas vocales. Jun Wang, un científico informático que dirige el Laboratorio de Tecnología y Trastornos del habla de la Universidad de Texas, Dallas, pidió a un grupo de personas con ELA y un grupo de controles sanos que pronunciasen una serie de oraciones mientras una computadora extraía cientos de características acústicas. tales como la variación del tono de la voz y las medidas de la estabilidad de la cuerda vocal llamadas shimmer y jitter. Luego, Wang aplicó el aprendizaje automático a los datos para ver si la computadora podía distinguir a las personas con ELA de los participantes sanos.

El aprendizaje automático estándar identificó correctamente al 65% de las personas. Cuando Wang usó el aprendizaje profundo, la precisión aumentó hasta un 92% en el pequeño grupo de pacientes que evaluó. La adición de mediciones del movimiento del labio, que se puede tomar con la cámara de un teléfono inteligente, mejoró aún más la precisión. Wang espera tener una aplicación de teléfono inteligente lista para fines de 2017, de modo que pueda recopilar datos de un número mucho mayor de personas para validar la técnica

Revisando los registros

"Cuanto antes comiences las terapias, es más probable que tengas éxito en retrasar la progresión de la enfermedad".

Reducir el retraso de un año entre los primeros síntomas de ELA y un diagnóstico definitivo sin duda ayudaría a guiar a los pacientes a terapias e inscribirlos en ensayos clínicos. Pero identificar a las personas con ELA incluso antes podría mejorar tanto la comprensión como el tratamiento de la enfermedad. "Cuanto antes pueda comenzar a estudiar a estos pacientes, más pistas tendrá sobre las causas de la enfermedad", dice Nazem Atassi, neurólogo del Hospital General de Massachusetts y de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston. "Cuanto antes comiences las terapias, es más probable que tengas éxito en retrasar la progresión de la enfermedad".

Con fondos de Mitsubishi Tanabe Pharma de Japón, que en mayo obtuvo la aprobación regulatoria para el primer medicamento nuevo ALS en 20 años, y la ayuda de HVH Patient Precision Analytics, una compañía de análisis médico con sede en la ciudad de Nueva York, Atassi se propuso ver si podía detectar pacientes con ELA años antes de su diagnóstico. Miró una base de datos disponible en el mercado que contiene reclamaciones de seguros para más de 170 millones de estadounidenses4. Utilizando técnicas analíticas desarrolladas por investigadores que trabajan con big data, encontró a casi 14,000 personas que, de acuerdo con los códigos de diagnóstico utilizados en facturación, tenían ELA abían sido atendidos por médicos hasta 5 años antes de su diagnóstico de ALS entre 2010 y 2016. 

Sobre la base de las pruebas y los tratamientos que se les habían administrado, las personas con ELA se destacaron de la multitud. "Estos pacientes son diferentes de la población general que se remonta cinco años antes del diagnóstico de ALS", dice Atassi. Por ejemplo, las personas que eventualmente fueron diagnosticadas con ELA fueron evaluadas por desórdenes no específicos del sistema nervioso más a menudo que la población general. La esclerosis múltiple fue uno de los principales diagnósticos cinco años antes del diagnóstico de ELA, pero se redujo más tarde. Tres años antes del diagnóstico, el malestar, la fatiga y los trastornos gastrointestinales se encontraban entre los diez principales diagnósticos y eran más comunes que en la población general; se volvieron más comunes con el tiempo. Los trastornos de la piel fueron más comunes en el grupo de ELA a los cinco años, y luego disminuyeron. Atassi no sabe por qué, pero especula que los espasmos musculares fueron mal interpretados como picazón.

Si puede refinar el algoritmo, podría usarse para alertar a las personas que tienen un patrón particular de síntomas en un momento determinado, y pedirle a un médico que ordene ciertas pruebas o al menos vigilar al paciente para detectar más signos de ELA. .

Identificar a las personas con ELA años antes de lo que ocurriría de otro modo podría permitirles a los investigadores estudiar su biología y ver cómo progresa el desarrollo de la enfermedad, posiblemente proporcionando pistas para terapias futuras. Incluso sin esa advertencia temprana, los investigadores confían en que el aprendizaje automático los ayudará a revertir el diagnóstico y a que los pacientes reciban tratamiento y pruebas clínicas antes. El diagnóstico temprano puede eventualmente conducir a nuevos productos farmacéuticos, y en el corto plazo podría mejorar la calidad de vida. "Incluso si reducimos el tiempo de diagnóstico en tres meses", dice Atassi, "eso es un gran avance".

Este artículo es parte de Nature Outlook: esclerosis lateral amiotrófica, un suplemento editorial independiente producido con el apoyo financiero de terceros.