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ELA esporádica: una red enmarañada *

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Las investigaciones se están acercando rápidamente a lo que falla en el cuerpo por la ELA "no familiar" y qué factores ambientales podrían contribuir. Las neuronas inducidas in vitro a partir de las células madre de los pacientes están ayudando a desenredar las causas de la ELA.

 

Lo primero que notó Ed Tessaro fue una debilidad en su tobillo izquierdo cuando corría un día. Pronto se extendió a su pierna derecha inferior. Después de un diagnóstico erróneo de estenosis espinal, finalmente fue derivado a un neurólogo que diagnosticó esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en 2009, cuando Tessaro tenía 62 años. Retirado de una empresa minorista estadounidense, Tessaro vive en Atlanta, Georgia, con su esposa. Debe usar una silla de ruedas y otras ayudas de movilidad, pero eso no le ha impedido viajar en siete continentes. "Siempre hay una manera de hacer las cosas que amo hacer", dice Tessaro.

Parte de la perspectiva de la naturaleza: esclerosis lateral amiotrófica

La ELA causa una degeneración progresiva de las neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal, pero más allá de ese elemento común, la experiencia de la enfermedad por parte de los pacientes varía ampliamente. Mientras que la mayoría de las personas afectadas por ELA tienen aproximadamente la edad de Tessaro (la incidencia aumenta con la edad y los picos en el grupo de edad de 60 a 69), hay algunos casos en grupos de mayor edad y en personas más jóvenes (el físico británico Stephen Hawking fue diagnosticado en sus 20 años). La enfermedad generalmente comienza en los brazos o las piernas, como en el caso de Tessaro, pero en un tercio de los casos de ELA, los primeros signos son problemas para masticar, hablar o tragar. En algunos, la enfermedad puede conducir a un tipo de degeneración neuronal llamada demencia frontotemporal (FTD).

Las personas generalmente mueren dentro de los tres a cinco años desde el inicio de la enfermedad porque los músculos que controlan su respiración fallan. Sorprendentemente, Tessaro ha vivido con la enfermedad durante nueve años. "Soy un poco un signo de interrogación, un bicho raro", dice. En el tipo de ELA de aparición temprana que afecta a Hawking, sin embargo, la supervivencia a veces es mucho más larga.

Como en la mayoría de los casos de ELA, la enfermedad no parecía correr en la familia de Tessaro. Ninguno de sus parientes tenía ELA o FTD. De hecho, solo alrededor del 10% de los pacientes con ELA tienen un historial familiar de la enfermedad. Esa cifra probablemente sea una subestimación, según Ammar Al-Chalabi, director del Centro de Atención e Investigación de King's MND en King's College London. Señala que, en generaciones anteriores, ELA a menudo se diagnosticaba erróneamente o no se registraba, y FTD no se reconocía como relacionado con ELA. Aun así, la gran mayoría de los casos de ELA no tienen causa conocida.

"ELA es difícil de decir. Hay más incógnitas que conocimientos ".

Por lo tanto, ELA sigue siendo no solo una de las enfermedades más mortales, sino también una de las más misteriosas. "ELA es difícil de decir. Hay más incógnitas que conocimientos ", dice Paul Mehta, investigador principal en el Registro Nacional de ELA en Atlanta, Georgia, una base de datos de casos en EE. UU., Que también incluye muestras de sangre y tejido.

Ese estado de ignorancia está a punto de cambiar. "Nuestra comprensión de ELA se está disparando. Todo lo que solíamos creer sobre ELA no creemos más, o ha cambiado radicalmente ", dice Al-Chalabi. Este cambio está brillando una luz brillante sobre las causas y los efectos de la enfermedad, dice.

Los investigadores están aprendiendo más sobre lo que sucede dentro de las neuronas motoras afectadas por ELA, incluida la presencia de proteínas mal plegadas similares a las observadas en enfermedades como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la encefalopatía espongiforme bovina. En 1982, Stanley Prusiner confirmó que tales proteínas mal plegadas podrían actuar como agentes infecciosos llamados priones que propagan la enfermedad dentro del cuerpo al hacer que otras proteínas se multipliquen erróneamente en una reacción en cadena.

Mientras que algunos investigadores están aprendiendo más sobre la biología celular de la ELA, otros están identificando un número cada vez mayor de genes asociados con la enfermedad, tanto en la ELA no familiar como familiar. También hay nuevas formas interesantes de estudiar los mecanismos de la enfermedad in vitro utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) y células neuronales inducidas (iN). Y las técnicas para analizar los "grandes datos" se están aplicando a los grandes registros nacionales e internacionales de personas con ELA, que reúnen casos de esta rara enfermedad para crear una masa crítica para la investigación epidemiológica sobre posibles desencadenantes ambientales. "Es solo en el último año o dos que comenzamos a manejar los factores de riesgo ambientales, porque ahora solo estamos obteniendo los datos ambientales que tienen sentido y nos ayudan a entender estas cosas", dice Al-Chalabi. . Cuando los conocimientos de la genética, la biología celular y la epidemiología se puedan unir, esta enfermedad abandonará sus secretos, dicen los investigadores.

Muchas causas, muchos efectos

ELA está resultando ser mucho más complejo de lo que se pensaba. No solo tiene una amplia gama de efectos en el cuerpo, desde problemas en las extremidades hasta dificultad para hablar y tragar, hasta FTD, sino que parece tener muchas causas. Los investigadores están encontrando un número creciente de mutaciones genéticas y factores ambientales que tienen algún papel en su aparición. Incluso los hallazgos en las neuronas no son consistentes, aunque las proteínas agrupadas en las neuronas motoras están presentes en casi todos los casos. "Tienes un tipo de web, en una dirección de múltiples causas y en la otra de múltiples características clínicas", dice Al-Chalabi.

Encontrar un único hilo que una a esta red, posiblemente las proteínas anormales, es el objetivo final de la investigación ELA, ya que abrirá vías para prevenir y tratar la enfermedad. Desde 1990, los investigadores han vinculado la ELA a 120 mutaciones en 25 genes. "Hay un descubrimiento de genes cada cuatro años", dice Al-Chalabi.

Muchas de las mutaciones genéticas se han encontrado en ELA familiar y no familiar, lo que plantea la posibilidad de que el ADN dañado en algunos casos sea el resultado del envejecimiento o la exposición a toxinas, en lugar de ser heredado. Algunas mutaciones genéticas se asocian claramente con la edad del paciente al inicio de la enfermedad, a qué nervios o músculos afecta primero la enfermedad o cuánto tiempo tarda la enfermedad en progresar. Pero los genes específicos no siempre se relacionan directamente con resultados clínicos particulares.

Incluso personas de la misma familia con ELA pueden tener diferentes historias naturales de la enfermedad, dice Al-Chalabi. En estudios celulares, los investigadores están desconcertando sobre las numerosas y complejas vías afectadas dentro de las neuronas motoras ELA. Uno de los principales descubrimientos en los últimos 15 años es la acumulación anormal de proteínas en las neuronas motoras de los pacientes. Dos de las proteínas involucradas, TDP-43 y FUS, normalmente están involucradas en muchas funciones dentro de la célula. Pero la aglutinación encontrada en ELA causa problemas. Las proteínas ahora están ubicadas en el lugar equivocado de la célula: en el citoplasma en lugar de en el núcleo, donde normalmente funcionan.

También suelen estar unidos a una pequeña proteína llamada ubiquitina, que normalmente marca proteínas para la degradación. Y las proteínas agrupadas están mal plegadas, como los priones. Las proteínas mal plegadas también se propagan y se propagan de priones de célula a célula, lo que sugiere una forma en que la enfermedad podría engullir lentamente las neuronas motoras. La acumulación anormal de proteínas es tóxica para las neuronas, lo que provoca inflamación y hace que dejen de funcionar y degenerar.

Se han encontrado otras causas de la degeneración de la neurona motora en la ELA. Uno involucra mutaciones en el gen C9ORF72 que, entre otras cosas, pueden resultar en la producción de proteínas anormales C9ORF72 que son tóxicas para las neuronas, lo que lleva a la autodestrucción neuronal (autofagia). Otra es una anomalía en los axones de las neuronas motoras, las extensiones celulares a través de las cuales las señales nerviosas se transmiten a los músculos. La integridad estructural axonal se mantiene mediante un citoesqueleto de proteína interno, compuesto principalmente por microtúbulos. En algunos tipos de ELA, los microtúbulos están alterados o se comportan de forma anormal, aparentemente como resultado de mutaciones en genes que codifican proteínas del citoesqueleto.

Ammar Al-Chalabi y su colega Isabella Fogh discuten las vías implicadas en la neurodegeneración.  Para demostrar un vínculo entre una mutación genética y los defectos de la neurona motora, los investigadores a veces pueden replicar la mutación en modelos animales. Pero en muchos casos de ELA no familiar, no se conocen mutaciones. Los modelos que usan iPSCs derivados de las células del paciente para reproducir las disfunciones podrían superar ese obstáculo, dice el neurocientífico Ludo Van Den Bosch en el Centro VIB-KU de Lousen para la Investigación del Cerebro y la Enfermedad en Bélgica. iPSCs se crean convirtiendo células adultas en células madre en cultivo, de las cuales se pueden derivar nuevas neuronas. iPSCs ya se utilizan para estudiar los defectos neuronales en personas con mutaciones identificadas, y el próximo paso sería usarlos para investigar pacientes sin mutaciones conocidas. Esta es actualmente la única forma de crear un modelo para ELA no asociado con una mutación genética, dice Van Den Bosch. "¿Cómo modelas una enfermedad de la que no hay una causa conocida?"

También en el horizonte están las células cultivadas llamadas células iN, células neuronales que se generan directamente de las células de los pacientes sin pasar por la etapa de células madre. Van Den Bosch espera que la investigación basada en iPSCs y células iN responda preguntas pendientes, incluso si las numerosas vías biológicas identificadas "son causa o consecuencia de la enfermedad".

Fortaleza en números

Las respuestas también pueden provenir de la búsqueda de aspectos comunes entre los pacientes. Los médicos han notado durante mucho tiempo las similitudes entre las personas con ELA, pero la investigación epidemiológica para desentrañar los vínculos reales se ha visto afectada por el pequeño número de casos. Si hay muy pocos pacientes, los análisis estadísticos no pueden determinar si las asociaciones con factores genéticos o ambientales se deben solo al azar. Los estudios con un pequeño número de pacientes generalmente comparan cada caso de ELA con un control saludable.

Pero hay trampas con este diseño, incluidos los recuerdos pobres o sesgados de los pacientes de los posibles factores causales. "Por esa razón, siempre que sea posible "Preferimos tener estudios prospectivos, grandes cohortes que se siguen en el tiempo", dice Marc Weisskopf, que estudia epidemiología ambiental y ocupacional en la Escuela de Salud Pública de Harvard en Boston, Massachusetts. Los países escandinavos, por ejemplo, tienen registros que contienen información completa. datos de salud para todos sus ciudadanos. "Esta es la única parte del mundo donde podemos hacer este tipo de estudio", observando a toda una población, dice Johnni Hansen en el Centro de Investigación de la Sociedad Danesa del Cáncer en Copenhague, que trabaja en ELA además del cáncer.

Aunque Dinamarca tiene solo alrededor de 6 millones de personas, el país ha recopilado datos sobre toda su población desde 1977. "Debido a que podemos recopilar todos los casos en el país durante muchos años, podemos tener un estudio relativamente grande", dice Hansen. Dinamarca también tiene una base de datos de todos los trabajos de los ciudadanos desde 1964, lo que permite correlaciones entre salud y datos ocupacionales. Los estudios basados en datos daneses han asociado un mayor riesgo de ELA con una variedad de factores, incluidos campos electromagnéticos de frecuencia extremadamente baja, enfermedad, trauma físico, exposición al formaldehído y servicio militar. El vínculo con el formaldehído ha sido confirmado en varios estudios, luego de que se descubriera por primera vez en un estudio de los EE. UU. Destinado a analizar un posible vínculo entre plaguicidas y exposición a herbicidas y ELA.

Otros países han establecido registros específicamente para personas con ELA. Los países europeos han agrupado sus datos ELA como parte del consorcio EURALS, lanzado en 2004, que incluye registros de ELA en poblacionales en Italia, Escocia, Irlanda, Serbia y algunas áreas de Inglaterra y Francia; Holanda está planeando unirse. En los Estados Unidos, el Registro Nacional de ELA, creado en 2010, "hace más que contar casos", dice Mehta. Como parte de la Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, financia investigaciones y ayuda a los investigadores a reclutar pacientes para estudios de asociación y ensayos clínicos. Por ejemplo, el registro está financiando investigaciones sobre "floraciones de algas" nocivas causadas por cianobacterias, después de que un estudio haya demostrado que la exposición a las cianobacterias y sus neurotoxinas aumenta el riesgo de la ELA. Desde 2016, el registro también ha recolectado muestras de sangre y tejido de personas con ELA, tanto vivas como fallecidas.

Uno de los factores de riesgo más intrigantes que surgen de los registros poblacionales es el servicio militar. La mayor incidencia de ELA entre el personal de servicio se ha demostrado en estudio tras estudio, y la incidencia es más alta incluso entre quienes no han estado en zonas de combate. Tessaro sirvió en la defensa aérea del Ejército de los EE. UU. Durante la Guerra de Vietnam, pero no estuvo en combate. Los estudios de veteranos estadounidenses de la Guerra del Golfo de 1991, por ejemplo, han mostrado tasas de ALS de hasta el doble que en la población general. ¿Qué hay en la vida militar que subyace a la asociación? "La conclusión es que no sabemos", dice Weisskopf. "Necesitamos muchos más datos sobre lo que las personas hacen en el ejército".

Esa investigación necesita analizar los factores de riesgo identificados en otros estudios, como el esfuerzo físico extremo, el trauma físico y la exposición al plomo, dice. El esfuerzo físico y el trauma también podrían estar implicado en la alta tasa de ELA entre los jugadores profesionales de fútbol americano, cuatro veces más que en la población general. Pero esta asociación puede ser ilusoria. Algunos investigadores piensan que una condición recientemente reconocida causada por un traumatismo craneal repetido, la encefalopatía traumática crónica (CTE, por sus siglas en inglés), en el pasado ha sido confundida con ELA. Weisskopf, que también es asesor de un estudio sobre jugadores de fútbol, dice que la relación no está clara: CTE puede haber sido mal diagnosticado como ELA; CTE puede conducir a ELA; o un trauma podría causar ambas condiciones de forma independiente. Al-Chalabi cree que las proteínas mal desplegadas podrían ser el vínculo, porque las lesiones cerebrales traumáticas como las que se observan en los futbolistas estadounidenses provocan cambios neurológicos que incluyen proteínas mal plegadas.

Paso a paso

La próxima frontera para estudiar las causas de la ELA será investigar cómo los factores revelados por la epidemiología, las mutaciones genéticas y las vías de biología celular podrían funcionar juntas. "Necesitamos llevar algunas de estas cosas que encontramos en la epidemiología al laboratorio y observarlas en modelos animales", dice Weisskopf. "¿Están haciendo cosas a las células? ¿Concuerdan con algunas de estas cosas que la biología básica está encontrando? "Trabajando en la otra dirección, desde los tejidos de los pacientes, iPSCs e iNs deberían ser capaces de recrear los procesos de enfermedad en las células. El plegamiento incorrecto de la proteína puede ser el hilo conductor la red de causas y efectos en ALS no familiar. Podría resultar no solo de mutaciones genéticas, sino también de factores ambientales que afectan los procesos celulares que mantienen la integridad de la proteína. "Si alguno de esos procesos no funciona, podrían dar como resultado un mal plegamiento de la proteína", dice Al-Chalabi.

Refiriéndose a un contaminante ambiental implicado en ALS, Weisskopf dice, "el formaldehído tiene el potencial de hacer cosas extrañas a las proteínas" .Key a esta investigación son los pacientes de hoy con ELA, cuyos datos, y cada vez más sus muestras de sangre y tejido, se mantienen en los registros. Aunque la investigación llegará demasiado tarde para ayudarlos, están haciendo que estos descubrimientos sean posibles y no deben olvidarse, enfatiza Mehta. Tessaro participó en un estudio de investigación sobre el trasplante de células madre neuronales y se inscribió en el registro de EE. UU. Él y su esposa de 48 años, Judy, han ayudado a la Asociación de Distrofia Muscular a recaudar millones de dólares para la investigación ELA. "Simplemente ser parte de algo que es más grande que tú mismo, de eso se trata", dice.

* Carolyn Brown para NATURE RESEARCH JOURNAL