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Los términos ELA familiar y esporádica son obsoletos *

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Los términos ELA familiar y ELA esporádica son obsoletos e ilógicos. Impiden la investigación, confunden a los pacientes y nublan nuestro pensamiento. Es hora de deshacerse de ellos. Comencemos describiendo a la ELA sobre la base de su causa, no sobre si alguien obtuvo un historial familiar relevante, dice Ammar Al-Chalabi.

 

Un objetivo principal de la investigación sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es el descubrimiento de sus causas. La idea es que la comprensión de los factores genéticos (a menudo equiparados con familiares) y ambientales (a menudo equiparados con los esporádicos) que conducen a que la ELA proporcione ideas que ayudarán a diseñar nuevos tratamientos. Si desechamos por un momento la suposición implícita de que las causas de ELA son las mismas que los procesos que lo perpetúan, sigue habiendo un gran defecto en esta forma de pensar.

Nos enseñan que el 5-10% de ELA es familiar y el resto esporádico. Esta distinción falsa afecta el diseño y la interpretación de la investigación. Por ejemplo, ELA esporádica se considera sinónimo de ELA no asociada con un gen de enfermedad mendeliana, mientras que este no es necesariamente el caso. O una mutación puede describirse como causante de ELA familiar, aunque las mutaciones en cada gen que se ha relacionado con la enfermedad también se han encontrado en personas con ELA aparentemente esporádica. La nomenclatura turbia afecta la forma en que se maneja la enfermedad en la clínica y la información que se brinda a los pacientes; el asesoramiento genético, por ejemplo, generalmente se reserva para aquellos con antecedentes familiares.

Los términos familiares y esporádicos no son útiles por varias razones. En primer lugar, los neurólogos tienen definiciones muy variadas de familiaridad. Tome una situación en la que una mujer, su padre y su tío tengan ELA. Eso sorprendería a muchas personas como un ejemplo de libro de texto de ELA familiar, pero no todos estarían de acuerdo con esa clasificación. Por otro lado, hay expertos que consideran que una situación en la que los únicos individuos afectados de una familia son primos hermanos es ELA familiar.

Incluso si existiera una definición coherente y acordada de enfermedad familiar, no sabríamos qué considerar como una historia familiar positiva. Por ejemplo, hasta la última década más o menos, los antecedentes familiares de demencia frontotemporal no se hubieran considerado relevantes, pero ahora sabemos que varios genes ELA también pueden causar ese trastorno. ¿Qué otras condiciones relacionadas podrían descartarse de manera inapropiada? Si realmente pensamos que solo la existencia de miembros de la familia afectados debe guiarnos ya sea que realicemos pruebas genéticas, o influya en el riesgo para la descendencia, entonces corremos el riesgo de dar seguridad inadecuada a las personas con ELA esporádica. De hecho, los familiares de primer grado de alguien con ELA aparentemente esporádica tienen un riesgo ocho veces mayor de desarrollar ELA que aquellos cuya familia no está afectada3.

"Es arbitrario decir que una familia con una persona afectada debe ser considerada como diferente de una familia con más de una".

También debemos tener en cuenta que los efectos estadísticos pueden influir en la relevancia de un historial familiar. El riesgo de por vida de ELA es de 1 en 300 a la edad de 80 años , por lo que podemos estimar razonablemente que 1 en 1 millón de familias tendrá 2 personas afectadas por casualidad, no porque compartan una causa común. Esto corresponde a unas 120 familias de este tipo en los Estados Unidos, y alrededor de 35 en el Reino Unido. Por otro lado, en una familia en la que un padre definitivamente lleva una variante de gen de enfermedad de alto riesgo, el patrón de herencia con frecuencia se clasificará como esporádico. Esto se debe a dos factores. En primer lugar, no todas las personas que heredan una mutación causante de enfermedad manifestarán la enfermedad. En segundo lugar, la probabilidad de transmisión es del 50% por niño, por lo que en familias más pequeñas hay menos oportunidades para que se transmita una mutación. Por lo tanto, es arbitrario decir que una familia con una persona afectada debe considerarse significativamente diferente de una familia con más de una.

Han surgido evidencias que sugieren que el desarrollo de la ELA puede ser un proceso de múltiples pasos en el cual, en promedio, deben ocurrir seis pasos moleculares, similares a algunos tipos de cáncer. En esta situación, se esperaría que una variante genética que confiere un gran riesgo explicara varios de los pasos, explicando la mayor probabilidad de enfermedad en un portador de mutación. Eso significa que tiene sentido buscar factores de riesgo ambientales en aquellos con una clara base genética para su ELA, ya que solo quedará uno o dos factores para identificar. Esto es cierto independientemente de los antecedentes familiares.

Es fácil demostrar las consecuencias perjudiciales de la división arcaica familiar / esporádica. Tomemos la causa más frecuente de ELA: mutación de expansión en el gen C9ORF72. Esto está presente en aproximadamente el 45% de las personas con antecedentes familiares, por lo que es, con mucho, la causa más importante de ELA 'familiar'. Pero esta mutación también está presente hasta en un 10% del número mucho mayor de personas que aparentemente no tienen antecedentes familiares relevantes, por lo que es la causa más importante de ELA 'esporádica' también.

De hecho, estas mutaciones representan aproximadamente el 14% de todas las ELA, y en la mayoría de los casos no habrá antecedentes familiares. ¿Cómo puede tener sentido tratar a las personas de manera diferente sobre la base de su historia familiar en este contexto? Lo que importa es la causa subyacente. En estos casos, deberíamos usar el término ELA mediado por C9ORF72, no ELA familiar o esporádico. Si el historial familiar de la enfermedad es irrelevante para el paciente, la familia, el equipo de investigación y nuestra comprensión del mecanismo.

Ahora que la secuenciación de genes es barata y fácil, debemos alejarnos de lo obsoleto e inútil. dicotomía familiar / esporádica y, en su lugar, utilizar términos que describan lo que se sabe sobre las causas de la ELA en cada persona. Solo entonces podemos pensar con claridad, identificar los factores de riesgo y aconsejar a los pacientes correctamente.

* Prof. Ammar All Chalabi : King's College London | KCL

Department of Clinical Neuroscience

London