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Terapias farmacológicas para la ELA

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La enfermedad sigue siendo incurable, pero hay signos de esperanza en el horizonte. Durante décadas, la enfermedad neurodegenerativa esclerosis lateral amiotrófica (ELA) generalmente viene con una descripción como "sombría". No solo fueron sus efectos devastadores, sino que tampoco hubo un medicamento efectivo para ello. La ELA sigue siendo un diagnóstico sombrío, pero los rayos de esperanza han comenzado a brillar.

 

Actualmente no hay cura para la enfermedad, ni siquiera una forma de detener su progresión. Pero las drogas con el potencial de desacelerar están llegando, y los enfoques más aventureros que eventualmente podrían lograr una cura son prometedores.

El desarrollo más prometedor y ampliamente publicitado proviene de Japón, donde se desarrolló y aprobó el medicamento edaravone para el tratamiento de la ELA en 2015. En mayo de 2017, edaravone se convirtió en el primer fármaco nuevo en más de 20 años en ser aprobado específicamente para la ELA por la Food y Administración de Drogas (FDA). Edaravona (también conocida por los nombres comerciales Radicava y Radicut) es una pequeña molécula antioxidante que se ha utilizado durante muchos años para tratar el accidente cerebrovascular. En 2015, los investigadores dirigidos por Joseph Palumbo, jefe de investigación traslacional y ciencia médica de Mitsubishi Tanabe Pharma Development America en Jersey City, Nueva Jersey, mostraron que el medicamento también podría retrasar significativamente la progresión de los síntomas en las primeras etapas de la ELA.

Edaravone no es el único medicamento nuevo que se ofrece. Masitinib, por ejemplo, inhibe las enzimas involucradas en la inflamación, un objetivo atractivo porque la inflamación de los nervios es un aspecto significativo de la ELA. "Creo que masitinib tiene más promesa" que edaravone, dice James Bennett, quien durante muchos años estudió los trastornos neurodegenerativos en Virginia Commonwealth University en Richmond. Desarrollado por AB Science, con base en París, masitinib ha demostrado ser efectivo para desacelerar la progresión de ELA cuando se administra en combinación con riluzol, un medicamento que bloquea formas específicas de neurotransmisión y que durante muchos años ha sido la única opción principal ofrecida a la mayoría de las personas con ELA.

El desarrollo de medicamentos es un proceso largo y lento. Mientras tanto, muchos pacientes y sus familiares y cuidadores están interesados en explorar cualquier vía para obtener ayuda, incluso si los medicamentos en cuestión pueden no estar aprobados para la ELA en sus propios países. Como es el caso en muchas enfermedades incurables, esta desesperación abre la puerta a muchas ofrendas de dudoso mérito.

Merit Cudkowicz, director del programa ALS en el Hospital General de Massachusetts en Boston, "Espero que estemos en un nuevo punto con ELA, donde las cosas están empezando a funcionar", dice Cudkowicz. Una de las razones de su optimismo es la evidencia emergente de que Los efectos de algunos medicamentos nuevos pueden ser aditivos, como con masitinib y riluzol. Cudkowicz siente que, si los efectos combinados de varias drogas suman más que la suma de sus partes, incluso podría haber alguna esperanza de que las terapias combinadas detengan por completo la progresión de la ELA.

Esperanza de la genética molecular

Una dificultad para intentar curar, o incluso tratar la ELA es que sus causas siguen sin estar claras . Bennett cree que el desarrollo de terapias personalizadas contra el cáncer indica un enfoque que eventualmente funcionará con ELA. "Las causas de ELA probablemente sean heterogéneas", dice. "Entonces, en lugar de un solo medicamento para todos, es probable que tengamos terapias más personalizadas". La clave de esto, sugiere, son los desarrollos rápidos en la genética molecular, que ya están contribuyendo a comprender y tratar el cáncer. Los científicos de todo el mundo utilizan cada vez más la secuenciación de ADN y ARN para identificar los genes y las mutaciones asociadas con la enfermedad. Las técnicas para activar o desactivar genes, o incluso para editar sus secuencias de nucleótidos, también se están desarrollando como terapias de enfermedades.

Cudkowicz está de acuerdo en que la genética molecular podría ser la clave para detener o incluso curar la ELA. Ella ya está "muy entusiasmada" con las posibilidades de un enfoque, llamado terapia antisentido. Los ensayos iniciales de este enfoque se están llevando a cabo en varios sitios que forman parte del Northeast ALS Consortium, del que Cudkowicz es cofundador. La terapia antisentido utiliza pequeñas secciones de ADN, ARN u otros oligonucleótidos diseñados para unirse a partes específicas de las copias de ARN mensajero de genes, lo que desactiva la capacidad del gen específico para producir proteína. El objetivo es bloquear la producción de proteínas que están implicadas en la causa de la ELA. El objetivo del gen detrás de la excitación de Cudkowicz codifica una proteína llamada superóxido dismutasa (SOD). Más de 100 mutaciones en el gen que codifica SOD han sido implicadas en varias formas de ELA, pero pueden causar solo un pequeño número de casos, alrededor del 2% en la prueba en la que participa Cudkowicz. Ella dice, sin embargo, que esto podría ser una ventaja para los pacientes afectados, ya que ofrece un objetivo claro y bien definido para crear el tipo de terapias personalizadas que Bennett está buscando.

Varios grupos de investigación también han identificado una proteína en células cerebrales llamada C9ORF72 como un objetivo prometedor para la terapia antisentido. Esta proteína ha sido implicada como la causa de alrededor del 10% de todos los casos de ELA . Ionis Pharmaceuticals en Carlsbad, California, está fuertemente comprometido con el desarrollo de la terapia antisentido para ELA que se dirige al gen C9ORF72, y espera comenzar los ensayos clínicos el próximo año.

Establecer genes y células

Una forma más audaz, y posiblemente más permanente, de atacar las causas genéticas de ELA es la terapia génica: inserta nuevas copias de genes para reemplazar los defectuosos en las células afectadas.

Agregar nuevos genes y hacer que funcionen correctamente está plagado de desafíos, entre ellos el de saber qué genes agregar, pero la ELA se considera cada vez más como un objetivo para la enfermedad. "Estoy convencido de que es hora de hacer un esfuerzo serio para tratar ELA usando terapia génica", dijo James Wilson, director del Centro de Enfermedades Huérfanas de la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia, al lanzar un programa en enero para lograr ese objetivo. Wilson espera obtener algún éxito en los ensayos clínicos que utilizaron virus modificados para transferir genes normales para reemplazar el gen mutado en pacientes con atrofia muscular espinal (AME).

Los genes implicados en la AME son diferentes de los que participan en la ELA, pero afectan a las mismas neuronas motoras. Las células distintas de las neuronas motoras afectadas directamente en la ELA también se consideran objetivos de la terapia génica. La modificación de genes en las células gliales que rodean y apoyan a las neuronas motoras también podría ayudar a restaurar la función de la neurona motora. Esta idea proviene de la evidencia que sugiere que, aunque las neuronas motoras mueran en la ELA, los problemas en las células gliales pueden ser al menos en parte culpables.

Una segunda posible solución a largo plazo, que incluso puede convertirse en una cura, es: terapia celular

Varios grupos de investigación en todo el mundo están investigando las posibilidades de administrar células madre que podrían multiplicarse y desarrollarse en una variedad de células necesarias para mantener las neuronas motoras activas y en funcionamiento. Un ensayo clínico de fase II en el Centro Médico Hadassah en Jerusalén demostró una inhibición significativa de la progresión de la enfermedad en el 87% de los pacientes con ELA. Las células madre recogidas de la propia médula ósea de los pacientes fueron cultivadas y estimuladas para producir factores de crecimiento de células nerviosas, luego se trasplantaron nuevamente a los pacientes.

En la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, un equipo dirigido por los neurólogos Anthony Windebank y Nathan Staff está explorando la ruta de las células madre utilizando células llamadas células estromales mesenquimales, que han aislado del tejido adiposo. Estas células secretan pequeñas proteínas que apoyan la supervivencia de las neuronas motoras. También apoyan el sistema mune, que puede ser relevante, dado un papel para el sistema inmune y su inflamación asociada en la compleja red de causalidad ELA. Los investigadores de la Clínica Mayo han completado un ensayo clínico de fase I para confirmar la seguridad y los efectos secundarios aceptablemente bajos. Los resultados son suficientemente prometedores para permitir que comiencen los ensayos de fase II.

El tratamiento con génicos y la terapia con células madre se pueden combinar al agregar genes seleccionados a las células madre antes de su administración. Cedars-Sinai Medical Center en Los Angeles, California, recibió la aprobación de la FDA para comenzar una fase I de prueba a finales de 2016.

El incurable estado de la ELA es incuestionablemente atacado enérgicamente en muchos frentes. Cudkowicz cree que las posibilidades de que al menos uno o dos de los nuevos enfoques lo conviertan en práctica clínica son altas. Las personas que viven con la enfermedad compartirán sus esperanzas y verán el progreso atentamente.