• Image 02
  • Image 02
  • Image 02
  • Image 02
  • Image 02
  • Image 02

El TDP-43 afecta el transporte intracelular en la ELA

el .

Una nueva investigación publicada recientemente en la revista Nature Neuroscience proporciona un análisis detallado de la composición agregada de TDP-43 y arroja nueva información importante sobre los defectos del transporte intracelular en la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.

 

La proteína TDP-43 es un marcador patológico de la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas que se localiza en el citoplasma de la célula, el área de la célula que rodea el núcleo, y se acumula en agregados: grupos de proteínas. A través de la financiación de la Asociación ALS y otros, el Dr. Wilfried Rossoll y sus colegas de la Clínica Mayo en Jacksonville y la Universidad de Emory profundizaron en la comprensión de cómo el TDP-43 está involucrado en la enfermedad.

Su análisis de la composición del agregado TDP-43 mostró que la localización y agregación TDP-43 causa defectos directos en el transporte de proteínas entre el núcleo y el citoplasma a través de los poros nucleares, llamado transporte nucleocitoplásmico. Es importante destacar que encontraron agregados TDP-43 en cerebros post mortem de personas que vivieron con ELA que muestran defectos de poro nuclear que son comparables a sus hallazgos en las células, lo que sugiere una vía de enfermedad similar en los seres humanos. 

¿Por qué nos importa TDP-43?

TDP-43 o TAR DNA-binding protein-43 es una proteína que se encuentra con tanta frecuencia en personas que padecen de ELA como en la demencia frontotemporal (FTD), es decir, se la denomina característica distintiva de la enfermedad. Las mutaciones en TDP-43 también se encuentran en algunos casos de ELA heredados o familiares. TDP-43 normalmente se encuentra en el núcleo de una célula. En condiciones de enfermedad, TDP-43 cruza el poro nuclear, la entrada entre el núcleo y el citoplasma, y acumula agregados en el citoplasma de la célula. Las condiciones de estrés ambiental y el envejecimiento también pueden fomentar la agregación citoplasmática de TDP-43.

Esta patología se observa en aproximadamente el 97 por ciento de ELA y el 50 por ciento de los casos de FTD informados. También está comúnmente presente en otras enfermedades neurodegenerativas. El mecanismo exacto de cómo esta patología TDP-43 causa la neurodegeneración y la composición exacta de los agregados TDP-43 es actualmente desconocido. La comprensión de esta vía de la enfermedad será imprescindible para la ELA y para el desarrollo terapéutico de otras enfermedades neurodegenerativas.

Los objetivos del estudio

El Dr. Wilfried Rossoll en la Clínica Mayo Jacksonville en Florida y sus colegas se dispusieron a comprender mejor la vía de la enfermedad TDP-43 y su composición agregada utilizando métodos novedosos y basándose en información descubierta en el pasado.

Numerosos investigadores han descubierto que TDP-43 está mal localizado en el citoplasma de la célula, donde forma agregados patológicos. Previamente, se ha demostrado que la expansión repetida C9orf72, la mutación más comúnmente heredada en ELA, también induce defectos en el transporte nucleocitoplasmático y causa la acumulación citoplásmica de TDP-43. Este estudio profundiza en la comprensión de esta vía de la enfermedad ELA y sugiere que los defectos de transporte nucleocitoplásmico no se limitan a los casos C9orf72, sino a un sello patológico de la gran mayoría de las formas esporádicas y familiares de ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.

La composición específica de los agregados de TDP-43 ha permanecido esquiva, muy probablemente debido a las limitaciones técnicas en la preservación de las interacciones de proteínas dentro de los agregados. Los métodos de lisis utilizados para separar los agregados y explorar sus contenidos normalmente evitan un análisis tan detallado. Aquí, los investigadores modificaron un método integral de etiquetado de proteínas, llamado "identificación de biotina dependiente de la proximidad" (BioID), para caracterizar en detalle la composición de la proteína agregada TDP43.

Resultados

Los investigadores descubrieron evidencia de varios puntos clave:

Las proteínas implicadas en el transporte nucleocitoplásmico son componentes principales de los agregados TDP-43.

TDP-43 agregado y mutado causa la mislocalización y / o agregación de nucleoporinas -componentes del complejo de poro nuclear- y factores de transporte.

Los dominios estructurales específicos que están presentes en TDP-43 y algunas nucleoporinas llamadas dominios de baja complejidad y dominios de tipo prión participan en su coagregación.

Las formas patológicas de TDP-43 también desencadenan cambios morfológicos en los complejos de poro nuclear y la membrana nuclear, además de defectos funcionales en la importación de proteínas y la exportación de ARN mensajero dentro y fuera del núcleo de la célula.

Estos defectos pueden contribuir al proceso de la enfermedad en la gran mayoría de los casos de ELA que se caracterizan por la patología TDP-43, incluidas las formas esporádicas y más familiares de ELA, y potencialmente también otras enfermedades neurodegenerativas.

Varios genes de nucleoporina actúan como modificadores genéticos de la toxicidad de TDP-43 en modelos de moscas, lo que significa que pueden reducir la toxicidad cuando se muta.

La inhibición farmacológica y molecular de la toxicidad de TDP-43 podría bloquear la trans nucleocitoplasmática defectos de transporte.

Los moduladores de transporte nucleocitoplásmico, que han mostrado previamente efecto neuroprotector en modelos preclínicos de ALS ligada a C9orf72 y enfermedad de Huntington, también pueden rescatar modelos de enfermedad de la proteinopatía TDP-43.

Es importante destacar que los investigadores observaron la patología en el tejido cerebral post mortem de personas que vivían con ELA no heredada y ELA heredada que portaban agregados TDP-43 en comparación con los controles. Específicamente observaron agregados de TDP-43 en la corteza motora del cerebro, que es responsable del movimiento, y de la corteza frontal, que es responsable de la cognición. Descubrieron la patología de poro nuclear asociada con los agregados de TDP-43 en personas con ELA y no en los controles. Esto sugiere que los defectos en el transporte nucleocitoplásmico son un sello común en las personas que viven con ELA y, potencialmente, en las personas que viven con otras enfermedades neurodegenerativas que también presentan agregados de TDP-43 en el cerebro.

Conclusiones

Juntos, los investigadores han dado la vista más detallada de la patología TDP-43 hasta la fecha utilizando un método integral de etiquetado de proteínas. Al hacerlo, fomentaron en gran medida la comprensión de los defectos en la ruta de transporte nucleocitoplasmático en ELA. La asignación errónea de TDP-43 al citoplasma y la agregación no solo exacerban los defectos de transporte del citoplasma nuclear que implican la expansión repetida de C9orf72, sino que los agregados citoplasmáticos TDP-43 pueden alterar directamente los defectos nucleocitoplasmáticos cambiando la localización normal de los componentes del complejo de poro nuclear y transporte factores. Esta mejor comprensión del impacto de TDP-43 en el transporte nucleocitoplásmico proporciona más evidencia de que esta vía debe ser y podría ser terapéuticamente dirigida como un tratamiento potencial para la ELA en el futuro.

"Basándonos en los hallazgos anteriores de nuestros colegas de Stanford, St. Jude y Johns Hopkins que eran específicos de ELA relacionada con C9orf72, nuestro nuevo estudio establece defectos del complejo de poro nuclear y disfunción de transporte nucleocitoplasmático como una característica común de ELA esporádica y familiar. Esto sugiere que el desarrollo de fármacos que se dirigen específicamente a los defectos del transporte intracelular puede ser beneficioso para una gran cantidad de pacientes con ELA ". - Dr. Rossoll

Este estudio fue apoyado por premios de la Asociación ALS al Dr. Wilfried Rossoll en la Clínica Mayo de Jacksonville y la coautora Dra. Rita Sattler en el Instituto Neurológico Barrow en Phoenix.

Cita en papel

La patología TDP-43 altera los complejos de poro nuclear y el transporte nucleocitoplásmico en ALS / FTD

Ching-Chieh Chou, Yi Zhang, Mfon E. Umoh, Spencer W. Vaughan, Ileana Lorenzini, Feilin Liu, Melissa Sayegh, Paul G. Donlin-Asp, Yu Han Chen, Duc M. Duong, Nicholas T. Seyfried, Maureen A Powers, Thomas Kukar, Chadwick M. Hales, Marla Gearing, Nigel J. Cairns, Kevin B. Boylan, Dennis W. Dickson, Rosa Rademakers, Yong-Jie Zhang, Leonard Petrucelli, Rita Sattler, Daniela C. Zarnescu, Jonathan D . Glass y Wilfried Rossoll

Nature Neuroscience (2018), doi: 10.1038 / s41593-017-0047-3

Publicado en línea: 8 de enero de 2018