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Aspectos destacados en ensayos clínicos para la ELA

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Detalles sobre investigaciones en medicina respiratoria, factores neurotróficos en células madre, antioxidantes, combinación de drogas, anticuerpos monoclonales y reutilización de fármacos.

 Medicina respiratoria

La estimulación eléctrica del diafragma no retrasa la necesidad de soporte ventilatorio en personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ni prolonga la supervivencia. Los nervios frénicos, que estimulan el músculo del diafragma, experimentan una degeneración progresiva en la ELA.  Produce Debilidad muscular y los pacientes finalmente pierden la capacidad de respirar de forma independiente. Aquellos con ELA de última etapa por lo general respiran a través de una máscara adjunta a una máquina de ventilación.

Las observaciones que sugieren que la degeneración muscular en la ELA podría verse frenada por estimular el ritmo del diafragma -que intenta imitar el papel de los nervios frénicos- llevó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos a aprobar este enfoque por razones humanitarias. Jésus González-Bermejo en el Pitié-Salpêtrière Hospital Group, París, y sus colegas en 12 centros ELA en Francia probaron esta posibilidad en un ensayo aleatorizado controlado que involucró a 74 participantes con una capacidad moderadamente disminuida, pero independiente, para respirar.

La prueba, llamada RespiStimALS (ver go.nature.com/2xpqrbx), estaba en marcha en julio de 2015, cuando se conocieron los resultados de una prueba del Reino Unido sobre el mismo tema, llamada DiPALS (ver go.nature.com/2hnwghe). DiPALS mostró que los pacientes con ELA en etapa tardía que reciben estimulación diafragmática además de la ventilación no invasiva tienen un mayor riesgo de muerte que aquellos que solo reciben ventilación no invasiva. Un análisis de los datos de RespiStimALS reveló que las personas en el grupo de estimulación diafragmática tenían una mortalidad más alta y una necesidad más temprana de ventilación no invasiva que los que recibían un procedimiento simulado, y la prueba se terminó.

Los resultados de estos dos ensayos muestran que la estimulación diafragmática no debe utilizarse en ninguna etapa de la ELA.

Lancet Neurol. 15, 1217 - 1227 (2016); Lancet Neurol. 14, 883-892 (2015)

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Factores neurotróficos: la entrega de factores de células madre es segura

Las células madre que secretan factores neurotróficos (NTF) se pueden administrar con seguridad a personas con ELA y pueden tener beneficios clínicos. Los NTF son pequeñas proteínas y péptidos que ayudan a las neuronas a crecer y sobrevivir. Los estudios en modelos animales de ELA han demostrado que los NTF pueden retrasar la degeneración nerviosa y curar neuronas motoras dañadas, y que diferentes NTF tienen un efecto sinérgico cuando se combinan. Pero la administración directa de NTF individuales a personas con ELA no cambió la progresión de la enfermedad o la supervivencia. Dimitrios Karussis en el Centro Médico de la Universidad Hebrea de Hadassah, Jerusalén, y sus colegas investigaron si el suministro de células madre que secretan múltiples NTF a los tejidos afectados sería una mejor estrategia.

Patrocinados por BrainStorm Cell Therapeutics, con sede en Hackensack, Nueva Jersey, los investigadores llevaron a cabo dos ensayos consecutivos en los que participaron un total de 26 pacientes con ELA de menos de dos años de duración y gravedad variable (ver go.nature.com/2wj9c09 y go.nature .com / 2w9uhfq). Las células madre recogidas de la médula ósea de los pacientes se estimularon para producir NTF. La inyección de las células en el músculo o la médula espinal resultó segura, aunque la mayoría de los participantes experimentaron reacciones temporales leves, como dolor de cabeza, fiebre y dolor en las piernas y la espalda.

Una comparación entre la tasa de disminución en la puntuación ALSFRS-R (que cuantifica el nivel de discapacidades relacionadas con ALS en el habla, salivación, deglución, respiración, función motora y autocuidado) antes y después del tratamiento sugiere que este tipo de intervención podría ralentizar la tasa de progresión de la enfermedad. Actualmente se está llevando a cabo una prueba de seguimiento para evaluar los beneficios clínicos (ver go.nature.com/2fkhwhy).

JAMA Neurol. 73, 337-344 (2016)

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Antioxidantes: Edaravone disminuye la progresión de la ELA

El medicamento antioxidante edaravone ha disminuido el progreso de la ELA en un ensayo clínico de fase III.

Los altos niveles de especies reactivas de oxígeno, una clase de sustancias químicas que contienen oxígeno y que causan daños en las células, están asociadas con muchas enfermedades, incluida la ELA. Se cree que Edaravone actúa al atrapar estos productos químicos antes de que puedan dañar las neuronas. La droga se ha utilizado en Japón desde 2001 para tratar a pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo. Un análisis de subgrupos de datos de un ensayo de 2014 sugirió que también podría beneficiar a algunas personas que tienen ELA.

En la prueba más reciente (ver go.nature.com/2xtrlje), Makoto Akimoto en Mitsubishi Tanabe Pharma, Tokio, y sus colegas investigaron si la edaravone era efectiva en individuos con ELA en etapa inicial, buena función respiratoria y otra enfermedad bien definida indicadores. El ensayo incluyó a 137 pacientes de 31 hospitales en Japón.

El puntaje ALSFRS-R de la capacidad funcional disminuyó significativamente menos en aquellos que fueron tratados con edaravone que en aquellos que recibieron placebo durante un período de seis meses.

En mayo de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Aprobó edaravone para ELA, solo la segunda terapia ELA que aprobó. El medicamento fue aprobado para ELA en Japón en 2015.

Lancet Neurol. 16, 505-512 (2017)

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Combinaciones de drogas: Nuedexta aumenta la calidad de vida REAL y se asocia con un deterioro progresivo y severo de la calidad de vida.

Por lo tanto, se necesitan medicamentos que preservan la capacidad de las personas con la enfermedad para funcionar tan bien como sea posible. La mayoría de los medicamentos utilizados para controlar los síntomas, sin embargo, no se han probado específicamente en esta enfermedad. En un ensayo de fase II (ver go.nature.com/2jnaw0b), Richard Smith, del Centro de Estudios Neurológicos, La Jolla, California, y sus colegas demostraron que una combinación de dextrometorfano y quinidina (comercializado como Nuedexta) mejoraba el habla y la deglución. y control sobre la salivación en personas con ELA de siete centros médicos.

El ensayo incluyó a 60 pacientes que habían tenido ELA durante menos de dos años. Recibieron el fármaco o un placebo durante 28-30 días, seguidos por 10-15 días sin tratamiento, y luego se cambiaron a la intervención opuesta durante otros 28-30 días. Los pacientes informaron de su capacidad para hablar, tragar y controlar la secreción de saliva durante el ensayo, lo que reveló que la terapia con Nuedexta mejoró significativamente los síntomas en esta población de pacientes.

Los investigadores planean un ensayo de fase III para determinar cuánto duran los efectos del tratamiento y si Nuedexta afecta la progresión de la enfermedad. Neurotherapeutics 14, 762-772 (2017)

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Anticuerpos monoclonales: No hay futuro para ozanezumab

Un anticuerpo contra Nogo-A, una proteína que detiene el crecimiento neuronal, no tiene beneficio para los pacientes con ELA. La debilidad muscular progresiva es un signo distintivo de esta enfermedad. Los altos niveles de Nogo-A se han relacionado con una pérdida de contacto entre los nervios y los músculos, y una función muscular deficiente en modelos animales y muestras de tejido de los pacientes.

En 2014, un primer ensayo en humanos demostró que el tratamiento con ozanezumab, un anticuerpo contra Nogo-A, era seguro (ver go.nature.com/2jl2jdv).Esto provocó la firma farmacéutica GlaxoSmithKline en Londres, los desarrolladores del anticuerpo, para llevar a cabo una prueba de fase II de su efecto en ELA (ver go.nature.com/2xkqclw). El ensayo involucró a 303 participantes reclutados de 34 centros en 11 países. Los pacientes recibieron ozanezumab o un placebo cada 2 semanas durante 46 semanas, y se evaluaron 2 y 12 semanas después del período de intervención ". Los resultados sugieren la inutilidad de nuevas pruebas clínicas de un anticuerpo monoclonal anti-Nogo-A para el tratamiento de la ELA. "Arseniy Lavrov en GlaxoSmithKline y un equipo internacional de colegas encontraron que el ozanezumab no mejoró una puntuación combinada de la capacidad funcional (medida mediante la escala ALSFRS-R) y la supervivencia.

La tasa de eventos adversos, incluida la muerte, fue ligeramente mayor en el grupo que recibió ozanezumab. "Los resultados sugieren la inutilidad de nuevas pruebas clínicas de un anticuerpo monoclonal anti-Nogo-A para el tratamiento de la ELA", concluyeron los investigadores. Lancet Neurol. 16, 208-216 (2017)

 

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Reutilización de fármacos: la pirimetamina

Un fármaco utilizado para tratar enfermedades parasitarias ha demostrado reducir los niveles de un biomarcador de ELA en pacientes. La pirimetamina se utiliza para tratar las enfermedades parasitarias toxoplasmosis e isosporiasis. También se usó ampliamente para tratar la malaria hasta que se desarrolló la resistencia. En un estudio piloto previo, el fármaco redujo los niveles de la enzima antioxidante superóxido dismutasa (SOD1) en los glóbulos blancos y en el líquido cefalorraquídeo en personas con ELA que portaban mutaciones en el gen SOD1.

Se cree que las mutaciones SOD1 representan hasta 20 % de casos de ELA familiar y hasta 3% de todos los casos de ELA. Los altos niveles de proteína SOD1 se han relacionado con la progresión de la enfermedad en modelos animales y en pacientes con ELA. Lane Lange en el Hospital for Special Surgery de Nueva York, en colaboración con un equipo internacional de investigadores, realizó una fase I más grande y de más largo plazo. / II de prueba (ver go.nature.com/2hkpdor) que involucra a 32 pacientes con ELA de diferentes niveles de gravedad y con diferentes mutaciones de SOD1. Los participantes recibieron pirimetamina durante nueve meses. El tratamiento redujo los niveles de SOD1 en el líquido cefalorraquídeo en más del 10%. Los autores señalan que, aunque esta es una disminución estadísticamente significativa, se necesita más investigación para determinar si el medicamento puede retrasar la progresión de la ELA. An. Neurol. 81, 837-848 (2017) Para conocer los últimos avances de investigación publicados por Nature Research, visite: go.nature.com/2xyawlx