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El anticuerpò MuSK estabiliza las sinapsis nerviosas musculares en modelos animales con ELA

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Investigadores financiados a través del Programa de Desarrollo de Medicamentos Lawrence e Isabel Barnett de la Asociación ELA de Estados Unidos, descubrieron una nueva forma de prevenir la parálisis muscular en un modelo de ratón ELA. El Dr. Steven Burden de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York y sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia utilizaron un anticuerpo estimulador para aumentar la actividad de MuSK, una proteína fundamental para mantener las conexiones entre las neuronas motoras y los músculos.

 

Este tratamiento preserva las sinapsis de nervios y músculos, mejora la función del músculo del diafragma y prolonga modestamente la vida útil de los ratones. Sus hallazgos revelan una estrategia terapéutica novedosa que utiliza un anticuerpo para atacar la ELA y otras enfermedades neuromusculares.

"Nuestros hallazgos revelan una nueva estrategia terapéutica para ELA que protege una vía esencial para mantener conectados los nervios y los músculos. Existen pocos tratamientos para ELA, y los dos medicamentos aprobados por la FDA extienden la supervivencia por solo unos pocos meses en un subconjunto de pacientes. Creemos que este enfoque, probablemente en combinación con otras drogas, puede extender la calidad de vida durante las primeras fases de esta devastadora enfermedad ". - Dr. Steven Burden, profesor del Instituto Skirball de Medicina Biomolecular en el Departamento de Neurociencia y Fisiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York.

Fondo

Las personas que viven con ELA progresan desde la debilidad muscular a una disminución más severa de la función motora y, finalmente, a la parálisis letal del músculo respiratorio. La muerte de la neurona motora es una de las causas más comentadas de parálisis muscular. La pérdida de las sinapsis neuromusculares, el lugar donde se conectan las neuronas motoras y los músculos, ocurre antes de la pérdida de la neurona motora y también es una causa primaria de parálisis muscular.

En la sinapsis neuromuscular, una neurona motora transmite señales al músculo, lo que hace que se contraiga. La pérdida de estas sinapsis impide la comunicación entre el músculo y la neurona motora, causando parálisis muscular.

¿Qué es MuSK?

Las vías de señalización entre el músculo y la neurona motora desempeñan un papel importante para mantener la sinapsis neuromuscular intacta y la salud muscular. MuSK es un receptor tirosina quinasa que desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de las sinapsis neuromusculares.

Algunos tipos de mutaciones en MuSK causan miastenia congénita, un grupo de trastornos neuromusculares que provocan debilidad muscular y fatiga, que son distintos de la ELA. Además, los autoanticuerpos inhibidores de MuSK causan una enfermedad autoinmune, llamada miastenia gravis, que también es distinta de la ELA.

El estudio

El Dr. Burden y su equipo preguntaron si aumentar la actividad de MuSK en ratones SOD1 (G93A), un modelo de ratón ELA común que demuestra una enfermedad grave, podría mantener intactas las sinapsis y preservar la función neuromuscular para mejorar la salud y la esperanza de vida de los ratones. Para lograr esto, utilizaron un anticuerpo agonista estimulador diseñado genéticamente para MuSK, producido por Genentech, Inc., que se une a MuSK y aumenta la actividad MuSK en la sinapsis neuromuscular.

Descubrimientos importantes

La inyección del anticuerpo MuSK en ratones SOD1 (G93A) dio como resultado lo siguiente:

• Disminución del desprendimiento de las terminaciones motoras de los músculos

• Función mejorada del músculo del diafragma: el músculo principal para la respiración

• Reducción de la pérdida de neuronas motoras espinales

• Modesta extensión de la supervivencia de los ratones

Estudie las conclusiones y el impacto

Las mejoras en los ratones se observaron incluso cuando el anticuerpo se introdujo por primera vez después del inicio de la enfermedad, un momento en que las sinapsis neuromusculares ya están comprometidas. Esto sugiere que enfocarse en una vía esencial para mantener la unión de las neuronas motoras al músculo podría ser una estrategia terapéutica novedosa potencial para ELA.

La pérdida sináptica y la denervación muscular son comunes tanto a formas familiares (heredadas) como esporádicas (no hereditarias) de ELA. Por lo tanto, aumentar MuSK podría afectar ambas formas de ELA. Otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la atrofia muscular espinal y la demencia frontotemporal, muestran una pérdida sináptica al principio de la progresión de la enfermedad, sugiriendo que los tratamientos que abordan específicamente la pérdida de sinapsis afectadas en lugar de la pérdida neuronal podrían ser beneficiosos para estas enfermedades, también.

¿Cómo podrían beneficiarse las personas con ELA?

La ELA es una enfermedad heterogénea, causada por múltiples vías de la enfermedad. Aunque el anticuerpo MuSK no puede anular muchas de estas vías patológicas que pueden conducir a la muerte de la neurona motora, las intervenciones de terapia combinada que incluyen aquellas que preservan las sinapsis neuromusculares, como aumentar el MuSK, tienen el potencial de mejorar la calidad de vida de muchas personas que viven con ELA.

Este trabajo fue generosamente apoyado por el Capítulo de Greater Philadelphia de la Asociación ALS a través del Programa de Desarrollo de Drogas Lawrence e Isabel Barnett.

Cita en papel tor S., Zhang W., Delestrée N., Remédio L., Mentis G., Burden S. Preserving neuromuscular synapses in ALS by stimulating MuSK with a therapeutic agonist antibody. eLife. 2018 Feb. 20; 14-12-2017-RA-eLife-34375R1