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Los gránulos de estrés (SG) en la ELA

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El Dr. Gene Yeo de la Universidad de California en San Diego publicó recientemente un artículo en la revista Cell, en el que describe su importante trabajo al descubrir el papel de los gránulos de estrés (SG) en ELA.  Nos sentamos con el Dr. Yeo para escuchar cómo él y su equipo identificaron los componentes SG que encontraron varían según el estrés y el tipo de célula.

 

Los SG son agregados citoplásmicos de proteína y ARN (grupos de proteínas) que se ensamblan en respuesta al estrés celular y, si no se eliminan adecuadamente, causan toxicidad en las células.

El Dr. Yeo y su equipo identificaron proteínas SG específicas que modifican la toxicidad mediada por la ELA en modelos de neurodegeneración con moscas, que son posibles dianas terapéuticas de ELA.

¿Qué son los gránulos de estrés y por qué son importantes?

Los gránulos de estrés son un tipo de agregado proteico, que son conjuntos de proteínas que les gusta interactuar con el ARN que se condensa en grupos reducidos cuando las células responden a las tensiones celulares. Los gránulos de estrés actúan como sitios de almacenamiento para los ARN que no se transforman en proteínas hasta que las condiciones estresantes se disipan.

Los investigadores están trabajando para comprender la biología detrás de los gránulos de estrés en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la ELA. Las mutaciones dentro de genes que codifican proteínas de unión a ARN enriquecidas con gránulos de estrés se han visto implicadas en la ELA.

Además, existe evidencia emergente de que la falla en eliminar los agregados de ARN de proteína en las células es un paso clave en la enfermedad tanto en las personas que viven con ELA familiar (heredado) como esporádico (no heredado).

¿Cuál es el impacto de su artículo sobre el campo de la ELA?

En nuestro trabajo, nosotros, en colaboración con el Dr. Eric Lecuyer (Instituto de Investigación Clínica de Montreal (IRCM)) y el Dr. Eric Bennett (Universidad de California, San Diego), utilizamos dos formas diferentes para identificar integralmente las conocidas y novedosas (> 150 previamente no caracterizadas ) proteínas dentro de estos gránulos de estrés en líneas celulares de individuos sanos, normales y personas con ELA. Estábamos emocionados de ver que los gránulos de estrés en las neuronas de las personas con ELA tenían claras diferencias de composición de las personas sanas.

Una vez que identificamos los componentes de la proteína, probamos la hipótesis de que reducir o modificar sus niveles afectará las características de la enfermedad en modelos animales de ELA familiar con mutaciones de ELA TDP-43, FUS y C9ORF72. En colaboración con el Dr. Fen-biao Gao (Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts) y colaboradores de Biogen, nos deleitamos al ver que la modificación de algunas de estas proteínas revirtió los déficits neurológicos en estos animales.

¿Cómo van usted y sus colegas a impulsar este proyecto?

Actualmente estamos completando nuestros esfuerzos para evaluar qué otros componentes proteicos detienen o ralentizan los fenotipos de la enfermedad in vitro en las moscas. Luego buscaremos fondos para buscar estos en modelos de ratones. También estamos buscando financiamiento para identificar formas de desarrollar medicamentos que se dirijan a estas proteínas para la terapia.

 

Cita en papel

Diversidad dependiente del contexto y específica de enfermedad en interacciones de proteínas dentro de gránulos de estrés.

Markmiller S, Soltanieh S, Servidor KL, Mak R, Jin W, Fang MY, Luo EC, Krach F, Yang D, Sen A, Fulzele A, Wozniak JM, Gonzalez DJ, Kankel MW, Gao FB, Bennett EJ, Lécuyer E , Yeo GW.

2018 25 de enero; 172 (3): 590-604.e13. doi: 10.1016 / j.cell.2017.12.032.