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El Ubiquilin-2 (UBQLN2) está relacionado con gránulos de estrés celular

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El Dr. Carlos Castañeda es profesor asistente de biología y química en la Universidad de Syracuse.  El Dr. Castañeda se expresó sobre los hallazgos importantes en su artículo recientemente publicado en Molecular Cell. Su investigación explora las vías de degradación celular con un enfoque en ubiquilina-2 (UBQLN2), una proteína asociada con ELA. Es importante destacar que este trabajo vincula la desregulación de las vías de control de la calidad de las proteínas a los estados de la enfermedad de la ELA.

 

¿Qué pregunta se propuso responder en este documento?

Nuestro laboratorio tiene como objetivo comprender las bases moleculares de cómo la proteína ubiquilina-2 (UBQLN2) se asocia con la ELA. Las mutaciones en UBQLN2 causan un pequeño porcentaje de casos familiares de ELA, pero UBQLN2 salvaje y mutante se encuentran en inclusiones post mortem (grupos de proteínas) de neuronas motoras de personas diagnosticadas con ELA, a veces junto con otras proteínas ligadas a ALS como TDP-43 y hnRNPA1.

Como biofísicos moleculares, queríamos estudiar la estructura y dinámica de UBQLN2. Descubrimos que UBQLN2 se desmezcla en gotas de líquido que contienen proteínas (separación de fase líquido-líquido) en el tubo de ensayo en condiciones fisiológicas y que UBQLN2 se recluta para estresar los gránulos en las células. Ambos hallazgos son características emergentes comunes de muchas proteínas ligadas a ELA, especialmente las que se unen al ARN.

Los gránulos de estrés son conjuntos de proteínas y ARN inducidos por estrés, dinámicos y sin membrana. La disfunción de los gránulos de estrés está implicada en la ELA y otros trastornos neurodegenerativos. El hallazgo de que UBQLN2 se encuentra en los gránulos de estrés es único, ya que UBQLN2 no es una proteína de unión al ARN, sino que está asociada con el mantenimiento de las vías de control de la calidad de las proteínas en las células.

¿Cuál es el impacto de su artículo sobre el campo de la ELA?

En colaboración con los Dres. J. Paul Taylor (Hospital de Investigación Infantil St. Jude) y Heidi Hehnly (Universidad Médica SUNY-Upstate), descubrimos que la fase UBQLN2 se separa y es parte de los gránulos de estrés dentro de las células. Es importante destacar que también encontramos que las gotitas se eliminan tras la unión de UBQLN2 a ubiquitina y poliubiquitina.

Al final de la vida de una proteína dentro de las células, una proteína se etiqueta para la degradación por poliubiquitina, y se dirige a las vías de control de calidad de proteínas mediante proteínas l, como UBQLN2. Esta vía de degradación celular es muy similar a un sistema de eliminación de basura en las células.

Prevemos que el comportamiento de separación de fases de UBQLN2 permite su reclutamiento para tensar gránulos. Allí, UBQLN2 podría interactuar con proteínas etiquetadas con poliubiquitina (proteínas dirigidas a la degradación). Entonces UBQLN2 podría dejar gránulos de estrés, sacando estas proteínas etiquetadas de los gránulos de estrés con él. En ese punto, podrían dirigirse a las vías de control de la calidad de las proteínas, donde finalmente se degradan en la célula.

También predecimos que las disfunciones con esta vía pueden conducir a la depuración inadecuada de proteínas asociadas con gránulos de estrés y promover inclusiones celulares que se asemejan a las encontradas en el tejido post mortem de personas con ELA. Es importante destacar que nuestro trabajo vincula la desregulación de las vías de control de la calidad de las proteínas a los estados de la enfermedad ALS.

¿Cuáles son tus próximos pasos para avanzar este proyecto?

Nuestro próximo paso inmediato es determinar si las mutaciones de la enfermedad ligadas a la ELA en UBQLN2 afectan su comportamiento de gota líquida en el tubo de ensayo y en las células. También planeamos probar cómo las interacciones entre UBQLN2 y otras proteínas ligadas a ALS modulan la separación de fases UBQLN2, y cómo estas interacciones modulan la dinámica de los gránulos de estrés en las células.

 

Cita de papel:

La Ubiquitina Modula la Separación de Fase Líquido-Líquida de UBQLN2 a través de la Interrupción de Interacciones Multivalentes.

Dao TP, Kolaitis RM, Kim HJ, O'Donovan K, Martyniak B, Colicino E, Hehnly H, Taylor JP, Castañeda CA.

Mol Cell. 2018 15 de marzo, 69 (6): 965-978