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Nuevo gen en la ELA: KIF5A- Entrevista al decubridor Prof. John Landers

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El Dr. John Landers, profesor de Neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, analiza el reciente descubrimiento del gen ELA, KIF5A. El Dr. Landers es el co-líder del brazo estadounidense de Project MinE, que es el mayor esfuerzo de secuenciación del genoma completo de ELA de este tipo. Los hallazgos del descubrimiento se publicaron en la revista Neuron.

 

Este esfuerzo masivo de colaboración entre los investigadores de Project MinE, Genomic Translation for ALS Care, Answer ALS, el New York Genome Centre (NYGC) ALS Consortium, CReATe Consortium, Target ALS Postmortem Tissue Core, los Institutos Nacionales de Salud (NIH), y otros apoyados o financiados de alguna manera por la Asociación ALS contribuyeron a este descubrimiento de genes.

 ¿Cómo se unieron todas las asociaciones colaborativas involucradas en este descubrimiento de genes para funcionar tan efectivamente?

El objetivo común de la comunidad científica de ELA es avanzar en nuestra comprensión de la enfermedad y, en última instancia, desarrollar tratamientos terapéuticos. Cada miembro del consorcio que contribuye a este esfuerzo lo hizo con la intención de que su participación avance en nuestra comprensión de la ELA y que cada nuevo hallazgo nos acerque un paso más a nuestro objetivo general.

 ¿Cuál es el hallazgo más importante de su trabajo y por qué?

La identificación de las vías comunes que conducen a ELA es esencial en el desarrollo de terapias para la enfermedad. El estudio de los genes asociados con las enfermedades humanas se realiza comúnmente para ayudar a revelar esas vías. Nuestro artículo describe la identificación de KIF5A como un nuevo gen asociado con el desarrollo de la ELA.

KIF5A funciona dentro de las neuronas para transportar material dentro del axón, también conocido como transporte axonal. Los axones transmiten información a diferentes neuronas o músculos a través del transporte axonal. Las neuronas normalmente mueven materiales a lo largo de sus axones para mantener fluidos los mensajes de las células nerviosas y para mantener la salud de toda la neurona.

KIF5A contribuye al transporte axonal actuando de forma similar a un telesilla que transporta personas. Se mueve material a lo largo de los cables en el axón, llamado el citoesqueleto. El citoesqueleto celular es una red compleja de filamentos interconectados que ayudan a darle forma a una célula y organizar sus partes.

Las mutaciones en KIF5A también se unen a una lista cada vez mayor de genes relacionados con el citoesqueleto y refuerzan el papel de los defectos del citoesqueleto en la enfermedad de la ELA. De manera similar, los déficits de transporte axonal y las alteraciones del citoesqueleto son una característica patológica característica en las personas con ELA.

Además, KIF5A media el transporte de ARN (los bloques de construcción de proteína) y proteínas de unión de ARN. Como tal, proporciona un enlace a una segunda vía que se considera que está involucrada en la enfermedad de ELA, el procesamiento de ARN. El ARN es el libro de instrucciones para hacer proteínas y el ARN debe modificarse o procesarse de varias maneras antes de convertirse en proteína.

Las mutaciones KIF5A se han identificado previamente en pacientes con SPG10, una forma rara de paraplejía espástica hereditaria (HSP), una enfermedad neurodegenerativa lentamente progresiva. Curiosamente, las mutaciones SPG10 / HSP se encuentran cerca del comienzo de la proteína KIF5A y cambian la composición de un único aminoácido. Esta región de la proteína funciona para unirse al citoesqueleto, similar al agarre del cable de un coche telesilla.

Por el contrario, las mutaciones de ELA hacen que la proteína KIF5A se acorte cerca de su otro extremo, lo que significa que no se produce la proteína KIF5A completa. Esta región de la proteína KIF5A funciona para unirse a la carga, similar a la zona de asiento del telesilla.

Estas observaciones demuestran que el dominio funcional mutado en KIF5A dicta las características clínicas observadas en los pacientes, lo que resulta en enfermedades neurodegenerativas distintas pero superpuestas.

Por último, los pacientes con ELA familiar (hereditario) con mutaciones KIF5A muestran una supervivencia muy extendida, casi 10 años en promedio, en comparación con la supervivencia de dos a tres años de los pacientes con ELA típicos.

¿Cuál es el impacto de su artículo sobre el campo de investigación y en la comunidad ELA?

La identificación de KIF5A como un gen asociado a ELA tiene varias áreas de impacto en el campo y la comunidad de la ELA. En primer lugar, la identificación de cualquier gen nuevo aumenta nuestra comprensión de las vías principales que contribuyen a la ELA. Como se mencionó anteriormente, el descubrimiento de mutaciones en KIF5A se une a una lista creciente de genes relacionados con el citoesqueleto y fortalece el papel de los defectos del citoesqueleto en la enfermedad de la ELA. Como tal, dirigirse al citoesqueleto puede ser un enfoque para intervenciones terapéuticas.

Además, la identificación de nuevos genes brinda la oportunidad de desarrollar nuevos modelos animales para ELA, que pueden promover investigaciones adicionales para comprender la enfermedad, así como un método para probar nuevos enfoques terapéuticos.

Además, dado que las mutaciones en diferentes dominios de KIF5A dictan el fenotipo clínico de HSP frente a la ELA, podemos explotar esta observación para comprender mejor cómo se desarrollan estas enfermedades neurodegenerativas distintas pero superpuestas.

Aunque las mutaciones de KIF5A son raras en la ELA, el examen clínico puede ayudar a confirmar el diagnóstico. Además, nuestros resultados sugieren que los pacientes con ELA con mutaciones KIF5A demuestran una supervivencia más larga, que es de importancia clínica. La mediana de supervivencia de los pacientes con ELA en general es de aproximadamente dos o tres años. Curiosamente, los pacientes con mutaciones en KIF5A exhiben una mediana de supervivencia de casi 10 años.

¿Qué investigación se está llevando a cabo actualmente, y cuáles son los próximos pasos para avanzar en la comprensión del gen KIF5A?

Mi laboratorio ha iniciado varios pasos para comprender mejor no solo cómo los truncamientos de la proteína KIF5A conducen a la ELA, sino también por qué los cambios en un solo aminoácido cerca del comienzo de la proteína KIF5A causan HSP / SPG10, una enfermedad neurodegenerativa relacionada pero distinta. Estos pasos incluyen el desarrollo de modelos de ratón que albergan mutaciones ELA o HSP, en colaboración con la Dra. Cathleen Lutz en el Laboratorio Jackson.

Además, estamos desarrollando células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con ELA y HSP que albergan mutaciones en el gen KIF5A. Las iPSC tienen un estado pluripotente de tipo embrionario que les permite diferenciarse en prácticamente cualquier tipo de célula, incluidas las neuronas motoras, el tipo de célula principal afectado en los pacientes con ELA.

En ambos casos, la comprensión de las diferencias y los aspectos comunes resultantes de estas mutaciones mejorará nuestra comprensión de los pasos que conducen a ELA y HSP y, en última instancia, facilitará el diseño de enfoques terapéuticos para estas enfermedades. Además, estamos desarrollando ensayos de detección de fármacos basados en defectos que observamos en células que expresan KIF5A mutante.