• Image 02
  • Image 02
  • Image 02
  • Image 02
  • Image 02
  • Image 02

Terapia de Oligonucleótidos Antisentido (ASO)

el .

La 70 ª reunión anual de la Academia Americana de Neurología, celebrada en Los Ángeles la semana pasada, brindó la oportunidad de verificar terapias de oligonucleótidos antisentido diseñadas para prevenir la producción de proteínas de la enfermedad, lo que salva el cuerpo de la toxicidad.

 

En diciembre de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el primer medicamento antisentido, Spinraza. Spinraza tiene como objetivo la atrofia muscular espinal (AME), una enfermedad neuromuscular común, que es la principal causa de muerte genética en bebés y niños pequeños. Este es el primer tratamiento aprobado para este trastorno. Este éxito proporciona esperanza para el futuro de las terapias antisentido dirigidas a la ELA

Actualmente, hay más de 20 fármacos antisentido en etapas preclínicas o en ensayos clínicos. Esto incluye una prueba en curso para probar oligonucleótidos antisentido que se dirigen a SOD1, la segunda causa más común de ELA. Esa prueba se encuentra actualmente en la fase I / II. Además, se está trabajando para preparar el próximo ensayo clínico antisentido C9orf72, programado para comenzar en el futuro cercano (ver más abajo). La mutación C9orf72 es la mutación más común asociada con la ELA heredada.

Durante la Reunión de la Academia Estadounidense de Neurología en Los Ángeles, expertos de múltiples enfermedades neurodegenerativas se reunieron para ofrecer una visión general de la terapia ASO pasada y presente. Aquí hay un breve resumen de las presentaciones de tecnología antisentido.

¿Qué son los oligonucleótidos antisentido (ASO)?

La tecnología antisentido es una forma de prevenir la producción de proteínas involucradas en enfermedades, como SOD1 y C9orf72, con el objetivo de proporcionar beneficios terapéuticos a las personas que viven con ELA.

En resumen, los ASO son moléculas de ADN monocatenario que una vez que son absorbidas por las células, los ASO se dirigen selectivamente y se unen al ARN mensajero (ARNm), el libro de instrucciones para producir proteínas. En cambio, de que el ARNm se convierta en proteína, los ASO dirigen el ARNm a degradarse en las células, evitando así que se fabriquen proteínas tóxicas. Sin la proteína mutada que se crea, las células tienen una mejor oportunidad de mantenerse saludable. Por lo tanto, el objetivo de los medicamentos antisentido es retrasar o incluso detener la progresión de la enfermedad de la ELA.

Descripción antisentido

El Dr. Frank Bennet de Ionis Pharmaceuticals brindó una visión general sobre cómo funcionan los ASO y cómo se clasifican. Su compañía y otras han trabajado diligentemente para mejorar la tecnología antisentido para optimizar el diseño y la entrega de fármacos antisentido en el sistema nervioso central.

Los ASO se administran directamente al sistema nervioso central mediante inyección directa de la médula espinal en el líquido cefalorraquídeo, ya que no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica, la barrera protectora del sistema nervioso central. Se distribuyen ampliamente en la médula espinal y el tejido cerebral después del suministro de líquido cefalorraquídeo. La inyección dura en promedio durante meses y tiene una reducción de objetivos eficiente. Los ASO se eliminan del cuerpo a través de vías normales a través del hígado.

Actualización sobre ELA C9orf72 ASO Studies

El Dr. Robert Brown de la Facultad de medicina de la Universidad de Massachusetts dio una actualización sobre los estudios preclínicos de ELA C9orf72 (C9) ASO, que conducen a un ensayo clínico. La mutación de expansión C9orf72 es la causa más común de ELA heredado. Están trabajando con Wave Life Sciences, Inc. para optimizar la terapia antisentido utilizando métodos químicos especiales para mejorar la selectividad y la potencia de ASO. En modelos de ratones, el equipo fue capaz de derribar preferentemente solo las transcripciones que contienen repeticiones, dejando solo la proteína C9 normal. Confirmaron la selectividad y la potencia en estos modelos y lograron una reducción significativa en la proteína C9 dirigida.

Actualmente la toxicología para el medicamento C9 ASO está en curso. Se anticipa que el ensayo clínico comenzará a inscribirse en el cuarto trimestre de 2018.

La Dra. Lindsey Hayes y el equipo de la Universidad Johns Hopkins presentaron su trabajo para explorar la necesidad de ASO específicos de hebra para tratar la ELA, con un enfoque en la mutación de la expansión C9.

El ADN es bicatenario, compuesto por una cadena sentido y antisentido, que se complementan entre sí. El ARN mensajero (ARNm) se produce a partir de un proceso celular, denominado transcripción, que utiliza una de las cadenas de ADN como plantilla. El transcrito de ARNm monocatenario formado es idéntico a la otra cadena de ADN (no a la plantilla). Los ASO se dirigen a secuencias específicas en el ARNm.

El trabajo previo muestra que los ASO dirigidos a la cadena de sentido en modelos animales C9 demostraron efectos protectores. Por otro lado, los focos de ARN y los agregados proteicos (grupos de proteínas) también se componen de la cadena C9 antisentido que se han encontrado tanto en el tejido del paciente como en los modelos animales, que también han conferido toxicidad.

Aquí, el equipo probó si los ASO específicos de cadena que se dirigen a los transcritos de ARNm tanto de cadena sentido como antisentido son necesarios para reducir la toxicidad de la enfermedad.

Descubrieron que el tratamiento con ASO específico de hebra muestra una reducción dirigida de transcripciones repetidas sentido y antisentido y toxicidad rescatada en neuronas motoras derivadas de células pluripotentes inducidas (iPSC) obtenidas de pacientes C9 ELA. Esto sugiere que ambas cadenas contribuyen de manera significativa a las vías de la enfermedad asociadas con ELA C9 y son importantes para el diseño de fármacos ASO de ensayo clínico.