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Así estamos con la investigación en la ELA

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Les compartimos los aspectos más relevantes de la reciente conferencia realizada el lunes 14 de mayo  por la The ALS Association de los Estados Unidos en la ciudad de Washington.Presentadora: Dra. Lucie Bruijn – Jefa Científica de la ALS Association - Disertantes: Dr. John Landers (UMass Medical School) - Dr. Nazem Attassi (Massachusetts General Hospital)

 

PUNTOS DESTACADOS:

Lucie Bruijn:

 

1.Existen 3 drogas aprobadas x la FDA actualmente: Riluzol, Edaravone y Neudexta. A lo que se suman muchas terapias sintomáticas.

2.Enfoques terapéuticos en desarrollo: Moléculas pequeñas, terapia antisentido, células madres, anticuerpos, terapia genética.

3.La ALS Association intenta llenar las grietas en el camino hacia drogas aprobadas, comenzando por el área de desarrollo de biomarcadores, descubrimiento de genes y modelos de enfermedad, y trabajando de manera cercana con la FDA.

4.Unas de las mayores esperanzas están puestas en la Terapia Antisentido, que la ALSA apoya desde 2004, siendo Don Cleveland uno de los fundadores de esta terapia.

5.El gran desafío del Antisentido es bloquear la producción de proteínas que provocan la enfermedad; introducir oligonucleótidos en el cerebro o la médula para llegar a las neuronas motoras.

6.Gracias a esta técnica, se logró desarrollar una droga muy eficaz para la Atrofia Muscular Espinal en niños, ya aprobada por la FDA, y ahora existe un ensayo para la proteína SOD-1 en ELA en progreso. Pronto comenzará uno para el gen C9orf72.

 

John Landers:

 

7.Genética: Hay más de 380 millones de variantes de ADN identificadas hasta el momento en el Genoma Humano. ¿Cómo identificar genes de ELA dentro de esas variaciones?

8.Para ello, debemos comparar aquellos genomas de quienes tienen ELA contra aquellos que no (casos vs. controles). Esta tarea la realiza el Project Mine (dirigido en EE.UU. por John Landers y John Glass). Aproximadamente el 35% de este proyecto está completo.

9.Gracias a esta iniciativa en colaboración con otros consorcios internacionales, incluyendo la participación de la ALSA, se descubrió recientemente un nuevo gen de ELA familiar: KIF5, el cual se seguirá estudiando.

10.Por otro lado, se comenzó a usar un nuevo modelo de ratón que expresa la proteína mutante Profilin-1, y se están desarrollando otros que ayuden a estudiar los diferentes tipos de ELA.

11.Gracias a la genética, se identifican las principales secuencias que llevarían a la enfermedad: procesamiento de ARN, degradación proteica y dinámicas citoesqueléticas.

12.Lo que se halló es que en todos los casos de ELA (familiar o esporádica) confluyen estos tres procesos. Por lo tanto, si se encuentra un tratamiento que detenga uno de ellos, es muy probable que puedan desactivarse los otros dos.

13.Se ha incorporado la robótica – por ejemplo en el laboratorio de John Landers- para trabajar a gran escala en ensayos y monitoreo de compuestos aprobados por la FDA y otros 10.000 compuestos provenientes de la industria dirigidos al citoesqueleto.

 

Nazem Attassi:

 

14.En los últimos 20 años, el desarrollo de fármacos se ha venido acelerando exponencialmente.

15.Existen ensayos avanzados actualmente con drogas como: AMX0035, Inosina, y Retigabina.

16.Se están desarrollando también antiinflamatorios como: Ibudilast, RNS60, Fingolimod y Tocilizumab.

17.Por otro lado, continúan en progreso ensayos de terapia celular: T regs, IL2, NurOwn, Neuralstem, Q Therapeutics, CIRM.

18.Además, se sigue avanzando en genética, en especial con los genes más comunes: SOD1 y C9orf72.

19.Principales dificultades en el estudio de la ELA: 1) Es una enfermedad poco frecuente y huérfana, lo cual hace difícil el enrolamiento de una cantidad significativa de pacientes para ensayos.

20.2) El diagnóstico es clínico y por descarte, lo cual lleva en promedio 12 meses hasta dar con el diagnóstico definitivo.

21.3) La ELA es clínicamente heterogénea: la aparición de síntomas puede estar centrada en partes muy diferentes del cuerpo (extremidades, bulbar, espinal, lateral primaria, etc.); el lapso de sobrevida también varía mucho; y además en algunos casos se agrega el componente ELA+Demencia Frontotemporal. Esto implica que los ensayos sean costosos y extensos.

22.La tecnología por escaneo de imágenes puede ayudar a la aceleración de este desarrollo.

23.Uno de los aspectos donde el escaneo de imágenes cumple una importante función es en el estudio de la inflamación incrementada de la corteza motora en pacientes con ELA, mediante la inyección de un rastreador que permite observar dicha inflamación en el cerebro.

24.Podría ser una gran manera de medir y diagnosticar la enfermedad con mayor antelación. Hoy mayoritariamente se está utilizando la tomografía PET (por emisión de positrones).

25.Se puede observar claramente que existe una correlación entre la inflamación incrementada y los resultados clínicos.

26.Esta inflamación también se puede observar ahora en la médula espinal.

27.Este escaneo de imágenes permite reducir la cantidad de pacientes para los ensayos (de 400 a 30) y la duración de los mismos (de 12 a 3 meses), por lo tanto reduciendo los costos.

 

PREGUNTAS Y RESPUESTAS:

28.Attasi: Células madres: La idea principal es que las células que se implantan en el fluido espinal no son una droga en sí sino que producen factores (nutrientes) que son positivos para las células nerviosas, lo cual prolongaría la supervivencia según esta hipótesis.

29.El Dr. Attassi opina que las células madres son un campo que le genera mucho entusiasmo, pero no más que otros campos de investigación.

30.Bruijn: No encontraron aún países donde NO existan casos de ELA, pero sí diferentes variaciones. Por ejemplo, en Holanda no se han encontrado mutaciones SOD-1 y en Italia el C9orf72 es muy prevalente.

31.El Dr. Landers opina que el CRISPR es una gran herramienta de edición genética, pero se debe utilizar con sumo cuidado ya que corregir una parte de un genoma para curar una enfermedad puede generar otra enfermedad diferente en otra sección del genoma. 

32.El Dr. Attassi opina que la terapia que más cerca está de encontrar la raíz de la ELA es la genética. El éxito logrado en AME (Atrofia Muscular Espinal) fundamenta esto.

33.El Dr. Landers coincide, y cree que en particular la terapia con oligonucléotidos antisentido es la más prometedora de todas ya que permitiría bloquear genes específicos para diagnosticar y tratar de manera más temprana, y muy pronto deberíamos ver buenos resultados con respecto a esta técnica.

34.Bruijn: Para clarificar, hay dos enfoques dentro de la terapia genética. Uno es con oligonucléotidos antisentido y otro es con un vector viral, que es algo que vamos a ver muy pronto en ensayos.

35.En la técnica de vector viral, se introduce un virus no infeccioso que hace de vehículo para introducir material genético exógeno en el núcleo de una célula.

36.Landers: Uno de los desafíos más grandes es seguir consiguiendo el financiamiento suficiente para la investigación.

37.Attassi: No podemos cambiar la heterogeneidad de la ELA pero sí podemos empezar a diagnosticar más temprano.

38.Attassi: El criterio para el ensayo del Edaravone fue muy estricto y pudieron ver resultados en un grupo reducido pero heterogéneo de manera bastante veloz, lo cual es un buen equilibrio. Y ahora la FDA pidió más ensayos en poblaciones más amplias, lo que es una buena decisión