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Los nuevos modelos de ratones TDP-43 arrojan luz sobre la progresión de la ELA

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Descubrieron nuevas pruebas sobre el papel que desempeña el mutante TDP-43 en el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Este importante trabajo arroja luz sobre aspectos novedosos de la biología TDP-43 y proporciona herramientas valiosas para obtener información sobre las primeras etapas de la progresión de la enfermedad y podría conducir al desarrollo de nuevas terapias.

 

Las mutaciones en la proteína TDP-43 representan aproximadamente el 5% de los casos de ELA heredados. La desregulación de la proteína mutada es fundamental para la progresión de enfermedad de la ELA, pero no se sabe cómo estas mutaciones causan la ELA: tanto la pérdida de la función del TDP-43 como la ganancia de su función se han relacionado con el desarrollo y la progresión de la enfermedad.

La Dra. Elizabeth Fisher del Centro MRC de Enfermedades Neuromusculares en Londres y sus colegas se propusieron comprender mejor cómo el TDP-43 causa ELA. Describen nuevos modelos de ratón TDP-43 que demuestran efectos significativos y opuestos en los eventos de empalme, que se validan en células derivadas de personas con ELA.

"Este nuevo y fascinante modelo de ratón que expresa niveles fisiológicamente relevantes de la proteína mutante con un fenotipo de enfermedad tipo ELA es una herramienta invaluable para la comunidad de investigación para comprender mejor el mecanismo de la enfermedad y explorar nuevos enfoques terapéuticos", afirmó la Dra. Lucie Bruijn, científica La Asociación ALS.

¿Qué es TDP-43?

TDP-43 es una proteína presente en los agregados proteicos (grupos de proteínas) que se encuentran en el cerebro y la médula espinal de casi todas las personas con ELA y otras enfermedades neurodegenerativas, como la demencia frontotemporal (FTD) y la enfermedad de Alzheimer (EA), entre otros. Esta acumulación de TDP-43 ocurre en el citoplasma de las células, agotando así al TDP-43 del núcleo donde normalmente reside.

Ganancia de la función frente a la pérdida de la función

Cómo las mutaciones de TDP-43 causan la enfermedad de ELA es en gran parte desconocida. Tanto la pérdida de su función nuclear, llamada pérdida de función, como su ganancia de función mientras residía en el citoplasma en agregados, llamada ganancia de función, se han identificado como potenciales vías de enfermedad.

¿Qué es empalmar?

En pocas palabras, empalme es la edición de ARN mensajero (ARNm), el libro de instrucciones para hacer proteínas. Antes de empalmar, el ARNm se compone de exones (la parte del ARNm que se transforma en proteína, también conocida como región codificante) e intrones (la región no codificante). Durante el empalme, los intrones se eliminan o se cortan y los exones se unen, preparando el ARNm para convertirlo en proteína.

El estudio

Aquí, el Dr. Fisher y sus colegas desarrollaron nuevos modelos de ratón ALS que expresan mutaciones TDP-43 endógenas, lo que significa que las mutaciones están en el genoma de ratón TDP-43 existente. Este método permite el análisis de las características observables (fenotipos) en un entorno más fisiológico. Esto contrasta con la sobreexpresión de grandes cantidades de copias del gen TDP-43 en ratones, llamados ratones transgénicos TDP-43. La sobreexpresión de TDP-43 puede producir efectos de confusión, que dificultan el análisis del fenotipo de los ratones.

Las mutaciones que estudiaron fueron las siguientes:

RRM2 mut - F210I ubicado en el motivo de reconocimiento de ARN: vivió hasta el día embrionario 18.5

Mutación LCD mut - M323K ubicada en el dominio C-terminal de baja complejidad y rica en glicina (donde muchas mutaciones que causan la enfermedad ALS residen dentro de TDP-43): vivió más de dos años

Tenga en cuenta que cuando un investigador elimina el gen completo TDP-43, llamado TDP-43 nulo, los ratones no viven más allá del sexto día embrionario.

Los resultados

  • Identificó una ganancia de efecto de función en un modelo de ratón novedoso con la mutación TDP-43 LCD
  • Descubierto por primera vez, un nuevo evento de corte y empalme, llamado "exones skiptic", que significa un conjunto de exones consecutivos que se omiten durante el empalme, lo que afecta el producto proteico final
  • Se encontró que esta ganancia de la función de la mutación en ratones causa las características neuromusculares de inicio en el adulto, junto con la pérdida de la neurona motora y los cambios neurodegenerativos
  • Ganancia identificada de corte y empalme de función y exones skípticos en células derivadas de pacientes con ELA que portan TDP-43 ALS que causa mutaciones
  • Identificó una pérdida del efecto de la función en un modelo de ratón novedoso con la mutación TDP-43 RRM2
  • Resultó en la inclusión de exones normalmente excluidos durante el empalme, llamados exones crípticos
  • Proporciona una herramienta novedosa para estudiar la pérdida crónica de función en ratones que no era posible antes

Por qué esto es importante

Este estudio identificó una nueva vía de la enfermedad que destaca cómo la ganancia de TDP-43 y la pérdida de función crean su propia firma de empalme de forma opuesta. De manera importante, esto se validó tanto en un modelo de ratón TDP-43 novedoso como en células derivadas de pacientes con ELA. Esto abre la posibilidad de que las características de ganancia y pérdida de función opuestas identificadas en los ratones representen diferentes etapas de la enfermedad:primeras y últimas etapas, respectivamente.  En conjunto, estos resultados representan objetivos terapéuticos potenciales y fomentan nuestra comprensión de los procesos de la enfermedad de ALS.

Cita de papel

Pietro Fratta, et al. Los ratones con mutaciones TDP-43 endógenas exhiben la ganancia de la función de empalme y las características de la esclerosis lateral amiotrófica. El diario EMBO. Publicado en línea el 15 de mayo de 2018.

DOI: 10.15252 / embj.201798684