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omprender cómo se produce el plegamiento incorrecto de proteínas y cómo las células pueden evitar que suceda.

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El Dr. James Shorter, profesor de bioquímica y biofísica en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia. Él y su equipo trabajan incansablemente en el laboratorio para comprender mejor las causas de la ELA, de modo que esas causas puedan traducirse en posibles objetivos terapéuticos.

 

El trabajo del Dr. Shorter se centra en la homeostasis de las proteínas, que es cómo las proteínas de las células del cuerpo se pliegan en estructuras especializadas para realizar funciones específicas. A veces ocurre un plegamiento incorrecto de proteínas, lo que permite la formación de agregados de proteínas (grupos de proteínas).

Cuando los agregados de proteínas están en forma de fibrillas y oligómeros, pueden ser dañinos para las células. El objetivo del Dr. Shorter y su equipo es comprender cómo se produce el plegamiento incorrecto de proteínas y cómo las células pueden evitar que suceda.

En la enfermedad de la ELA, se sabe que ciertas proteínas de unión al ARN, como TDP-43, FUS, hnRNPA1 y hnRNPA2, se localizan incorrectamente desde el núcleo de la célula hacia el citoplasma y se acumulan en los agregados citoplásmicos (grupos de proteínas). Las mutaciones en un área específica de estas proteínas, llamadas dominios de tipo prión, desempeñan un papel en la aceleración de la fibrilación que causa toxicidad en las células.

En los últimos meses, el Dr. Shorter y su equipo han publicado dos artículos en revistas de alto impacto, Cell y Molecular Cell, que ayudan a llegar al núcleo de cómo los mecanismos en la célula pueden prevenir la agregación tóxica. Estos métodos de prevención recién definidos representan objetivos terapéuticos potenciales que podrían prevenir la neurodegeneración.

¡Gracias! Estamos entusiasmados por tratar de entender los procesos básicos que van mal en las personas con ELA, de modo que podamos desarrollar métodos para corregir estas cosas e intervenir terapéuticamente. En particular, estamos motivados a encontrar soluciones terapéuticas para la ELA que eliminen los grupos citoplásmicos de proteínas de unión al ARN, como TDP-43, y las devuelvan al núcleo.

En el primer artículo, una emocionante colaboración con el Dr. J. Paul Taylor en St. Jude y varios otros que se publicaron en Cell, descubrimos que una clase de proteína llamada receptor de importación nuclear (NIR, por sus siglas en inglés) puede romper grupos citoplasmáticos de ARN. Proteínas de unión como TDP-43 y FUS.

Los NIR no solo rompieron estos grupos, sino que también devolvieron las proteínas de unión al ARN al núcleo donde podían realizar sus funciones importantes. De esta manera, los NIR podrían rescatar la neurodegeneración en modelos de ELA con mosca.

En el segundo artículo, una emocionante colaboración con la Dra. Nancy Bonini en Penn que se publicó en Molecular Cell, descubrimos que un tipo de polímero que se encuentra en las células, llamado poli (ADP-ribosa) o PAR, se une a la principal proteína ALS, TDP-43, y evita que el TDP-43 forme grupos patológicos en el citoplasma.

También encontramos que la inhibición de las enzimas que producen los polímeros PAR, llamadas PARP (polimerasas PAR), ayudó a mantener el TDP-43 en el núcleo y evitó la acumulación de TDP-43 en el citoplasma. Es importante destacar que la reducción de los niveles de PARP rescató la neurodegeneración en un modelo de ELA de mosca.

El primer artículo indica que encontrar formas de elevar la expresión de NIR, que puede reducirse en personas con ELA, puede ser terapéutico, ya que combatiría la agregación y la mala localización de proteínas de unión a ARN conectadas a ELA.

Estamos entusiasmados por explorar formas de entregar NIR a modelos de ELA ratón en un esfuerzo por rescatarlos. También estamos buscando medicamentos de moléculas pequeñas capaces de ingresar al cerebro que aumentan la expresión o actividad de NIR, lo que también podría ser una ventaja terapéutica para la ELA.

El segundo artículo y un artículo de seguimiento publicado en Acta Neuropathologica Commununications, sugieren que los inhibidores de la PARP podrían ser candidatos interesantes para desarrollarse en la terapéutica de la ELA. Esta posibilidad es particularmente emocionante porque los inhibidores de PARP ya son medicamentos aprobados por la FDA para varios tipos de cáncer. Estamos encantados de asociarnos con AstraZeneca para probar y desarrollar inhibidores de PARP específicamente para ELA.

Citas en papel:

Guo L, Kim HJ, Wang H, Monaghan J, Freyermuth F, Sung JC, O'Donovan K, Fare CM, Díaz Z, Singh N, Zhang ZC, Coughlin M, Sweeny EA, DeSantis ME, Jackrel ME, Rodell CB, Burdick JA, King OD, Gitler AD, Lagier-Tourenne C, Pandey UB, Chook YM, Taylor JP, Shorter J. Receptores de importación nuclear revierten las transiciones de fase aberrantes de las proteínas de unión al ARN con dominios similares a los priones. Celda. 2018 19 de abril; 173 (3): 677-692.e20.

Enlace: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.002

McGurk L, Gomes E, Guo L, Mojsilovic-Petrovic J, Tran V, Kalb RG, Shorter J, Bonini, NM. Poly (ADP-Ribosa) previene la separación de fase patológica de TDP-43 al promover la mezcla de líquidos y la localización de gránulos de estrés. Célula Molecular. 2018 6 de septiembre.

Enlace: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.07.002

McGurk L., L. Mojsilovic-Petrovic, V. Van Deerlin, J. Shorter, R.G. Kalb, V.M. Lee, J.Q. Trojanowksi, E.B. Lee, y N.M. Bonini. (2018). La actividad nuclear de poli (ADP-ribosa) es un objetivo terapéutico en la esclerosis lateral amiotrófica. Acta Neuropathol. Comun. 6:84

Enlace al documento de acceso abierto: https://doi.org/10.1186/s40478-018-0586-1