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Un gusano microscópico ofrece información sobre cómo mueren las neuronas motoras en la ELA

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Por qué las neuronas motoras mueren en la ELA en gran parte sigue siendo un misterio. La Dra. Anne Hart, profesora de neurociencia en el Instituto Carney para la Ciencia del Cerebro de la Universidad de Brown, y sus colegas obtuvieron una idea de por qué algunos tipos de neuronas motoras mueren, mientras que otros no. Un artículo sobre el estudio fue publicado recientemente en PLOS Genetics.

 

Curiosamente, la Dra. Hart y su equipo utilizaron gusanos microscópicos, llamados C. elegans, que mantienen los genes conservados de la ELA observados en humanos para crear los primeros modelos de gusanos precisos para la ALS SOD1, la segunda causa genética más común de la ELA hereditaria, mediante la edición de genes.

Las neuronas motoras son las células que mueren en la ELA. Básicamente, una persona tiene dos tipos de neuronas motoras. Las neuronas motoras superiores (UMN) conectan la corteza motora primaria en el cerebro (área del cerebro que controla el movimiento voluntario) a la médula espinal. Las UMN usan glutamato, un tipo de neurotransmisor, para enviar señales y comunicarse entre sí.

Las neuronas motoras inferiores (LMN) conectan la médula espinal con el músculo y usan acetilcolina como neurotransmisor. No está claro por qué, en algunas personas con ELA, uno o ambos tipos de neuronas motoras mueren.

En este estudio, la Dra. Hart y sus colegas utilizaron herramientas genéticas para modelar con precisión la ELA en C. elegans, que son gusanos microscópicos (los adultos miden 1 mm de longitud, el tamaño de una cabeza de alfiler) que no son costosos de mantener (comen bacterias) y tienen vidas útiles cortas (~ tres semanas).

Es importante destacar que su genoma está completamente secuenciado y se ha encontrado que conserva genes de ELA humanos como SOD1. Además, las conexiones de todas sus 302 neuronas se han mapeado completamente y C. elegans tiene neuronas motoras que son muy similares a las neuronas motoras humanas.

Para modelar con precisión la enfermedad en C. elegans, el equipo de investigación editó directamente el genoma del gusano, cambiando "una letra" o aminoácido en el gen SOD1 del gusano para recrear una mutación de un solo gen en algunos pacientes. Esta edición precisa es importante, ya que los modelos anteriores de gusanos se crearon agregando copias adicionales de un gen de la enfermedad del paciente a los gusanos, llamada sobreexpresión del gen, que obliga a la expresión de la versión del paciente de SOD1 en niveles altos.

La sobreexpresión de genes puede tener efectos tóxicos en las neuronas motoras, lo que dificulta la comprensión completa del impacto de la mutación de ELA.

El equipo descubrió que, en respuesta a las mutaciones de SOD1 de una sola copia introducidas en C. elegans, el mecanismo por el cual mueren los UMN y los LMN es diferente. Los UMN glutaminérgicos mueren principalmente por la pérdida de la función normal del gen SOD1, en comparación con los LMN colinérgicos, que mueren principalmente debido a la acumulación tóxica de proteínas SOD1.

Estos hallazgos revelan un nuevo paradigma de enfermedad que contrasta con un entendimiento previo en el campo de la ELA de que mueren de la misma manera.

"Ahora podemos usar estos nuevos modelos de ALS para encontrar otras proteínas y genes que podemos usar para detener la neurodegeneración en gusanos", explicó el Dr. Hart.

A continuación, planea usar los modelos para llevar a cabo pantallas para descubrir objetivos terapéuticos que evitan que las neuronas motoras mueran. Los colegas de la Universidad de Brown y otros lugares que colaboran en proyectos de ELA también probarán las dianas terapéuticas descubiertas en moscas, ratones y células humanas para comprender si sus hallazgos son reproducibles en otros animales.

En última instancia, la esperanza es aumentar su comprensión de por qué las neuronas motoras mueren y llevar a la práctica sus descubrimientos terapéuticos en ensayos clínicos algún día.

Los modelos de copia única / knock-in de ALS SOD1 en C. elegans sugieren que la pérdida y la ganancia de función tienen diferentes contribuciones a la neurodegeneración colinérgica y glutamatérgica

Saba N. Baskoylu, Jill Yersak, Patrick O'Hern, Sarah Grosser, Jonah Simon, Sarah Kim, Kelsey Schuch, Maria Dimitriadi, Katherine S. Yanagi, Jeremy Lins, Anne C. Hart. PLOS Genética. Publicado: 8 de octubre de 2018

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007682