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La nueva terapia potencial silencia el gen SOD1 en primates no humanos

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En un nuevo estudio prometedor por los Dres. Robert Brown y Christian Mueller, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts, informan que un tipo de terapia génica viral que utiliza microARN sintéticos (miARN) dirigidos al gen ELA SOD1 es seguro y efectivo en macacos de primates no humanos (monos). La Asociación ALS proporcionó $ 1.7 millones en fondos para este estudio, que demostró una reducción eficiente de la proteína SOD1 sin efectos secundarios. Esto allana el camino para un mayor desarrollo de esta terapia potencial.

 

La ELA familiar (heredada) representa el 10 por ciento de los casos de ELA. De ese porcentaje, el 20 por ciento de los casos son causados por mutaciones en el gen SOD1, el primer gen descubierto que causa la ELA en 1993, por el coautor Dr. Robert Brown. A lo largo de los años, numerosos estudios han demostrado que la SOD1 mutante es tóxica para las neuronas motoras, las células que mueren en la ELA, a través de múltiples mecanismos identificados. Además, el plegamiento incorrecto de proteínas tóxicas de SOD1 se ha identificado en casos esporádicos (no hereditarios) de ELA.

Con esto en mente, los investigadores han apuntado a SOD1 para posibles terapias de ELA. Por ejemplo, los estudios en un modelo de ratón SOD1 demostraron que silenciar (disminuir) SOD1 retrasó la aparición de la enfermedad, aumentó el tiempo de supervivencia y redujo la pérdida muscular y los problemas motores y respiratorios.

En este estudio publicado en la revista Science Translational Medicine , de gran impacto , Mueller, Brown, y el equipo administraron miRNA al sistema nervioso central (SNC) en macacos, a través de la administración de la médula espinal. Los microARN son parte de las rutas inherentes de silenciamiento génico que se encuentran tanto en las plantas como en los animales. Están diseñados para unirse específicamente a las secuencias objetivo que se encuentran en los ARN mensajeros (el libro de instrucciones para producir proteínas) para evitar que se produzcan proteínas tóxicas en primer lugar. Esta técnica puede efectivamente "apagar" los genes y proteínas tóxicos, que en este caso es SOD1.

Los miRNAs se administraron a través de un virus adenoasociado (AAV), que anteriormente se demostró que era seguro en primates no humanos y que requiere una inyección única de médula espinal. El suministro de AAV permite el suministro efectivo y generalizado de microARN a la médula espinal y las neuronas motoras. Una vez administrado, los investigadores encontraron una reducción del 93 por ciento de las proteínas SOD1. Es importante destacar que esta terapia basada en AAV no produjo ningún efecto secundario.

Juntos, este prometedor estudio muestra que el AAV que lleva miARN dirigido a la proteína SOD1 puede reducir de manera segura y efectiva la proteína SOD1 en el SNC de primates no humanos a través de la inyección de la médula espinal. Los datos presentados aquí demuestran que esta terapia tiene potencial para tratar a las personas que albergan el gen SOD1 mutante. Dado que el plegamiento incorrecto de SOD1 también se observa en casos de ELA esporádicos, esta terapia también podría tener potencial en esta población.

Esto apunta a la necesidad de llevar esta terapia a ensayos clínicos en humanos. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó recientemente una solicitud de fármaco en investigación (IND # 17179) para comenzar un ensayo clínico piloto de fase I en humanos.

"Estamos muy contentos de ver que el trabajo del Dr. Brown está proporcionando resultados tan prometedores en primates no humanos y estamos orgullosos de apoyar este trabajo", dijo Neil Thakur, Vicepresidente Ejecutivo de Estrategia de la Misión en la Asociación ALS. "Somos cautelosamente optimistas de que esta terapia con AAV tendrá un impacto positivo en las personas con ELA en futuros ensayos clínicos".

La Asociación ALS otorgó $ 1,675,000 en subvenciones al Dr. Robert Brown y ALS ONE por este trabajo y continuará actualizando a la comunidad con más progreso.

Silencio de superóxido dismutasa 1 seguro y efectivo mediante microARN artificial en macacos

Por Florie Borel, Gwladys Gernoux, Huaming Sun, Rachel Stock, Meghan Blackwood, Robert H. Brown, Jr., Christian Mueller

Science Translational Medicine 31 de octubre de 2018, vol. 10, Issue 465 

DOI: 10.1126 / scitranslmed.aau6414