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"Existen limitaciones que podrían dificultar una expectativa de eficacia del Edaravone"*

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A pesar de la necesidad clínica y económica urgente y no satisfecha de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, los ensayos de fármacos modificadores de la enfermedad han producido poco éxito. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), un ejemplo de neurodegeneración, se caracteriza principalmente por la pérdida de aparición rápida de las neuronas motoras superiores e inferiores que resulta en la muerte del paciente por insuficiencia respiratoria.

Al igual que con otras enfermedades neurodegenerativas, la patobiología de la ELA no es bien entendida. Al menos 30 genes de mayor efecto han sido reportados y los modelos de enfermedad sugieren que una serie de procesos patógenos diferentes pero interactuantes contribuyen a la interrupción de la maquinaria celular neuronal, el estrés oxidativo y la activación de una respuesta neuroinflamatoria por microglia y astrocitos.1 La contribución relativa De diversos procesos patogénicos en pacientes individuales no ha sido bien caracterizada y la heterogeneidad de la enfermedad es probable que explique en parte el fracaso de más de 50 ensayos clínicos principales de fase 2 y 3 en pacientes con ELA, a pesar de estudios positivos en modelos animales.

Edaravone, un fármaco neuroprotector que tiene propiedades de un eliminador de radicales libres, podría reducir potencialmente el estrés oxidativo, y se desarrolló inicialmente como tratamiento intravenoso del ictus isquémico agudo. Un estudio previo mostró que el edaravone atenuó los síntomas motores o la degeneración de la neurona motora en ratones con el gen SOD1 mutante (un modelo de ALS) 2, y los resultados de un estudio de fase 2 abierto3 en pacientes con ELA proporcionaron evidencia de estrés oxidativo medido Por los niveles de 3-nitrotirosina en el grupo tratado. Sin embargo, un estudio doble ciego, controlado con placebo de fase 24 utilizando terapia de edaravona intravenosa en pacientes con ELA no mostró una diferencia significativa entre los pacientes tratados y control. El análisis post-hoc de este estudio sugirió la presencia de un subgrupo de pacientes que pudieron haber experimentado un efecto positivo del compuesto, y basado en criterios rigurosos, se diseñó un ensayo de segunda fase 3, que comprendía 69 pacientes en el grupo de tratamiento y 68 en El grupo de control. En The Lancet Neurology, Makoto Akimoto y colaboradores5 informan ahora que el grupo tratado con edaravona mostró un cambio en la puntuación de ALSFRS-R de -5 ± 01 (SE = 64) comparado con -7 ± 50 (0,66) en el placebo Grupo (p = 0 · 0013), lo que sugiere un efecto beneficioso del fármaco durante un período de 24 semanas.

A pesar del resultado positivo de este ensayo y la reciente aprobación de edaravone por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la ELA, existen limitaciones que podrían dificultar que los médicos prescriban el fármaco con una expectativa de eficacia. En primer lugar, los criterios de inclusión fueron estrictos, ya que los investigadores trataron de reflejar las características clínicas de los respondedores aparentes identificados por el análisis post-hoc. 137 pacientes fueron inscritos de 31 centros japoneses de ELA durante un período de 34 meses. Este período relativamente largo de inscripción y el gran número de sitios no son sorprendentes. Utilizando los criterios establecidos y aplicándolos a los registros de población en Irlanda y los Países Bajos 6, estimamos que menos del 7% de los pacientes con ELA serían elegibles para la inscripción.

En segundo lugar, la duración del estudio fue corta, comprendiendo 24 semanas en total, precedido por un período de observación de 12 semanas. La mayoría de las directrices de ensayo de la Agencia Europea de Medicamentos proponen una duración de al menos 12-18 meses. Aunque los datos sugieren que la pendiente de la disminución de ALSFRS-R se redujo en el grupo de tratamiento, no tenemos información relacionada con el efecto a largo plazo sobre la seguridad, la función o la supervivencia global. Por otra parte, la significación clínica de un cambio en la pendiente ALSFRS-R general no está claro. Datos recientes sugieren que la pendiente de las subescalas de la ALSFRS-R difiere entre los pacientes con inicio bulbar y espinal 7, y el análisis de subescala sería limitada por la potencia en este estudio.

En tercer lugar, si bien es biológicamente plausible que las sub-cohortes de pacientes puedan responder diferencialmente a las terapias dirigidas, la forma de seleccionar a esos pacientes sigue siendo un enigma, ya que en la actualidad no existen marcadores fiables de la patobiología. Akimoto y colaboradores5 han proporcionado criterios de inscripción basados en un análisis post-hoc de las características clínicas. Al hacerlo, parecen haber seleccionado pacientes con mayor probabilidad de progresar, y por lo tanto más susceptibles de medir una posible respuesta al tratamiento. Sin embargo, no es posible determinar si esta cohorte seleccionada también representa un subgrupo biológico de pacientes caracterizados por altos niveles de estrés oxidativo. La medición de la CS-3-nitrotirosina, que mostró una disminución convincente después del tratamiento con edaravona en el ensayo de fase 2, no se incorporó en ninguno de los ensayos subsiguientes.

Finalmente, aunque el perfil de efectos secundarios no sugiere toxicidad, el régimen de tratamiento de infusiones intravenosas durante 10-14 días cada mes es inconveniente y potencialmente costoso, y la eficacia a largo plazo del fármaco y la adhesión del paciente al tratamiento intravenoso no ha sido establecido. De lo contrario, este estudio Es una indicación positiva de un agente terapéutico potencialmente útil en una enfermedad para la cual sólo hay un fármaco modificador de la enfermedad. Los estudios futuros de edaravone se anticipan con impaciencia. El reto, al igual que en todos los ensayos clínicos para pacientes con ELA, será identificar marcadores biológicos que realmente puedan anticipar a los que responden al tratamiento.

*Orla Hardiman declara honorarios personales de la editorial Taylor & Francis (en nombre de la Federación Mundial de Neurología Grupo de Investigación sobre Enfermedades de Neuronas Motoras) de Esclerosis Lateral Amiotrófica y Degeneración Frontotemporal por su papel como Editor en Jefe.

*Leonard Van derBerg declara subvenciones de Baxalta, la Fundación ALS y la Organización Holandesa de Investigación y Desarrollo en Salud; LHvdB es también miembro de las Juntas Asesoras Científicas de Biogen Idec y Cytokinetics.