Reclutamiento para un grupo reducido de pacientes. Se trata de un estudio para evaluar los efectos y seguridad del tratamiento con PTC857 en participantes con ELA.
Acerca de PTC857
PTC857 es una nueva molécula pequeña en investigación en desarrollo para enfermedades neurodegenerativas huérfanas de estrés oxidativo e inflamación de la plataforma Bio-e de PTC. PTC857 se dirige a la enzima 15-lipoxigenasa, un centro enzimático clave que regula la inflamación y el estrés oxidativo que sustentan la patología del Sistema Nervioso Central.
Las células nerviosas que controlan el movimiento de los músculos, llamadas neuronas motoras, se pierden en la ELA, lo que provoca síntomas de debilidad muscular que afectan la función motora, el habla, la deglución y, finalmente, la respiración.
Un mecanismo central detrás de la pérdida de neuronas motoras es el estrés oxidativo: daño celular causado por un exceso de moléculas que contienen oxígeno altamente reactivas generadas por procesos celulares normales. El estrés oxidativo aumenta la producción de una enzima llamada 15-lipoxigenasa (15-LO), lo que desencadena varios procesos que se sabe que contribuyen a la muerte de las neuronas motoras.
Utreloxastat -PTC857- está diseñado para bloquear la acción del 15-LO, reduciendo aún más el estrés oxidativo, previniendo la muerte de las neuronas motoras y retardando o previniendo la progresión de la enfermedad. Hasta ahora, estudios preclínicos prometedores en múltiples modelos animales han respaldado la evaluación adicional de la terapia en ensayos clínicos en humanos.
PTC lanzó un primer ensayo clínico en humanos para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK) de utreloxastat, o cómo entra, a través y fuera del cuerpo, en participantes sanos.
EL ESTUDIO EN FASE 1
El ensayo de Fase 1 tuvo tres partes. La parte 1 fue un estudio de dosis única ascendente (SAD) que incluyó a 40 personas (19 hombres, 21 mujeres). Los participantes se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos de 10: ocho de cada grupo recibieron una dosis única de utreloxastat (100, 250, 500 o 1000 mg) y dos recibieron un placebo.
Se proporcionó un desayuno medio en grasas antes de la administración y se recogieron muestras de sangre antes y en varios puntos después de la exposición.
En todas las dosis, utreloxastat mostró aumentos dependientes de la dosis en las concentraciones máximas, que se observaron en el torrente sanguíneo aproximadamente cuatro horas después de la dosificación. La vida media, el tiempo que tardan los niveles de utreloxastat en reducirse a la mitad, fue constante en todas las dosis, oscilando entre aproximadamente 22 y 25 horas.
La parte 2 fue un estudio de dosis múltiples ascendentes (MAD) con 30 personas (19 hombres, 11 mujeres) que fueron divididas aleatoriamente en tres grupos de 10 para recibir 14 días de tratamiento. Los participantes recibieron utreloxastat en dosis de 250 mg dos veces al día, 500 mg una vez al día, 150 mg dos veces al día/una vez al día o un placebo.
Después de múltiples dosis, la velocidad a la que utreloxastat ingresó al torrente sanguíneo y el tiempo para alcanzar los niveles máximos fueron similares a las de las primeras dosis. En los grupos de régimen de 250 mg dos veces al día y 500 mg una vez al día, las concentraciones se acercaron a la exposición continua después de siete días consecutivos de dosificación.
La parte 3 probó el impacto de los alimentos en las propiedades farmacológicas de utreloxastat en 12 personas después de una dosis única (500 mg) en ayunas y en condiciones bajas y altas en grasas.
Utreloxastat- PTC857- se absorbió en el torrente sanguíneo más rápido con los alimentos, pero los alimentos no alteraron el tiempo para alcanzar los niveles máximos ni la eliminación del medicamento del cuerpo. No hubo diferencias en la exposición entre hombres y mujeres participantes, independientemente de la ingesta de alimentos.
Después de una dosis única de hasta 1000 mg y dosis múltiples durante 14 días, no se informaron señales de seguridad marcadas. Todos los efectos secundarios se consideraron leves y se resolvieron al final del estudio. No se produjeron muertes ni efectos secundarios graves surgidos durante el tratamiento que condujeran a la interrupción del tratamiento. No se detectaron lecturas de ECG anormales para la función cardíaca.
Durante el estudio MAD, los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL), conocido como colesterol bueno, y el colesterol total siguieron una disminución dependiente de la dosis después de múltiples dosis de utreloxastat, pero esas disminuciones se revirtieron cuando se detuvo la exposición. No se asociaron efectos secundarios clínicamente significativos con estas observaciones.
"Estos datos PK [farmacocinética] y de seguridad indican que utreloxastat- PTC857- es un candidato apropiado para un mayor desarrollo para el tratamiento de la ELA", escribieron los investigadores.
El estudio de fase 2 en curso, llamado CARDINALS, investigará si utreloxastat- PTC857-, administrado dos veces al día (250 mg) durante 24 semanas (aproximadamente seis meses), supera a un placebo en lo que respecta a desacelerar la progresión.
El objetivo principal es determinar el deterioro funcional, según lo evaluado por los cambios en las puntuaciones de la Escala de calificación funcional revisada de ALS (ALSFRS-R). Las medidas ndarias incluyen seguridad, cambios en la función pulmonar, fuerza muscular, capacidades cognitivas y calidad de vida, así como el tiempo hasta el soporte respiratorio y la supervivencia.
Aquellos que completen CARDINALS pueden unirse a un estudio de extensión abierto y continuar recibiendo utreloxastat durante 28 semanas (aproximadamente siete meses). Steve Bryson, PhD | 30 de enero de 2023
Requisitos clave de participación
- 18 - 80 años
- Femenino y masculino
- Criterios de inclusión
- Hombres o mujeres con edades comprendidas entre 18 y 80 años con un índice de masa corporal entre 18 y 35 kilogramos/metros cuadrados
ELA con función preservada, definida como:
a. Inicio del primer síntoma que conduce al diagnóstico de ELA ≤24 meses
en el momento de la visita de selección inicial
b. Criterios revisados de EL Escorial
Criterio de exclusión
Mujeres que están embarazadas o amamantando o planean quedar embarazadas durante el estudio.
Participantes con enfermedad gastrointestinal, renal, hepática, neurológica, hematológica, endocrina, oncológica, pulmonar, inmunológica, psiquiátrica
Resumen del ensayo
Total de participantes 258- entre los siguientes países: Estados Unidos, Argentina, Bélgica, Chequia, Francia, Alemania, Italia, Países Bajos, Polonia, España, Suecia.
Fechas de prueba
mayo 2022>febrero de 2025 Fase 2
Controlado con placebo
Sí
Producto
N / A
Acepta voluntarios saludables
No
Tipo de prueba
intervencionista
Cegador
N / A
Tipo de intervención
Droga
Asignación
Aleatorizado
Propósito del ensayo
Tratamiento
Armas de prueba
Experimental
Resultado primario
Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación revisada de la escala de calificación funcional de ELA (ALSFRS-R) en la semana 24 (población de análisis por intención de tratar [ITT] 1)Plazo : Línea de base, Semana 24
Resultado secundario
Cambio desde el inicio en la puntuación ALSFRS-R en la semana 24 (población de análisis ITT2) Plazo: Línea de base, Semana 24
Número de participantes con eventos adversos surgidos del tratamiento
Plazo: Día 1 a Semana 52
Cambio desde el valor inicial en la capacidad vital lenta en la semana 24
Plazo: Línea de base, Semana 24
Cambio con respecto al valor inicial en la presión inspiratoria nasal por olfateo en la semana 24
Plazo: Línea de base, Semana 24
Cambio desde el inicio en la puntuación de la escala de Norris modificada en la semana 24
Plazo: Línea de base, Semana 24
Cambio con respecto al valor inicial en la evaluación de detección cognitivo-conductual de ELA en la semana 24
Plazo: Línea de base, Semana 24
Tasa de necesidad de soporte respiratorio/intubación y/o muerte
Plazo: Línea de base, Semana 24
Duración del tiempo hasta la necesidad de asistencia respiratoria/intubación y/o muerte
Plazo: Línea de base, Semana 24
Puntuación de evaluación combinada de función y supervivencia (CAFS)
Plazo: Semana 24
Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación del cuestionario de evaluación de ELA (ALSAQ-40) en la semana 24
Plazo: Línea de base, Semana 24
Área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de PTC857 en plasma
Plazo: desde la predosis hasta la semana 24
Concentración máxima observada (Cmax) de PTC857 en plasma
Plazo: desde la predosis hasta la semana 24
AUC de PTC857 en líquido cefalorraquídeo (LCR)
Plazo: desde la predosis hasta la semana 24
Cmax de PTC857 en LCR
Plazo: desde la predosis hasta la semana 24
Dónde participar:
IADIN SRL
Instituto Argentino de Investigación Neurológica
Dirección: Uruguay 824 1° Piso, C1015ABR CABA
teléfono: +54 9 11 5429-3354
iadin@iadin.com.ar
https://clinicaltrials.ptcbio.com/en/trial-details/?id=PTC857-CNS-001-ALS