Los datos de doce meses de aplicaciones muestran que el inicio más temprano de tofersen desaceleró la disminución en las medidas de función clínica y respiratoria, fuerza y calidad de vida.
Tofersen también condujo a reducciones sólidas y sostenidas en el neurofilamento, un marcador de neurodegeneración.
SOD1-ALS es una forma genética rara, progresiva y fatal de la enfermedad que conduce a la pérdida de las funciones cotidianas y afecta aproximadamente al 2 % de las personas con ELA
CARLSBAD, California , 3 de junio de 2022 /PRNewswire/ -- Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: IONS) socio Biogen anunció hoy los resultados del estudio de fase 3 VALOR y su extensión de etiqueta abierta (OLE) de tofersen, un medicamento antisentido en investigación que se está evaluando para personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) con superóxido dismutasa 1 (SOD1). Los datos muestran que el inicio más temprano de tofersen, en comparación con el inicio tardío, redujo la disminución de la función clínica, la función respiratoria, la fuerza muscular y la calidad de vida. En el momento del análisis, debido a que la mayoría de los participantes sobrevivieron sin ventilación permanente (PV), no se pudo estimar la mediana del tiempo hasta la muerte o PV. Sin embargo, los datos de supervivencia temprana sugieren un menor riesgo de muerte o PV con un inicio más temprano de tofersen. Estos resultados se basan en nuevos datos integrados del estudio fundamental VALOR y su estudio OLE.
Los resultados se presentaron en la reunión de la Red Europea para Curar la ELA (ENCALS) en Edimburgo, Escocia . Una versión archivada de la presentación estará disponible en la sección Inversores del sitio web de Biogen en inversores.biogen.com .
"Estamos muy complacidos con estos nuevos datos de 12 meses, que muestran que el tofersen ralentizó la progresión de la enfermedad y redujo los niveles de neurofilamentos. Juntos, estos resultados ofrecen evidencia convincente del potencial del tofersen para brindar un beneficio clínico significativo a las personas que viven con SOD1-ALS", dijo C. Frank Bennett , Ph.D., vicepresidente ejecutivo, director científico y líder de franquicia de programas neurológicos en Ionis.
Resultados Clínicos
Como se informó anteriormente en octubre de 2021 , VALOR, un estudio aleatorizado de fase 3 de seis meses, no cumplió con el criterio principal de valoración de cambio desde el inicio hasta la semana 28 en la Escala de calificación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica revisada (ALSFRS-R). Sin embargo, se observaron tendencias de reducción de la progresión de la enfermedad en múltiples criterios de valoración secundarios y exploratorios. Los nuevos datos de 12 meses se basan aún más en los resultados observados anteriormente en la lectura inicial.
Los datos de 12 meses comparan el inicio temprano de tofersen (al comienzo de VALOR) con el inicio tardío de tofersen (seis meses después, en el OLE). Durante 12 meses en la población general del estudio, los resultados favorecieron un inicio más temprano de tofersen en medidas de:
Función clínica medida por ALSFRS-R (diferencia de 3,5 puntos; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,4, 6,7)
Función respiratoria medida por la capacidad vital lenta (diferencia del 9,2 % del previsto; IC del 95 %: 1,7, 16,6)
Fuerza muscular medida por la megapuntuación de dinamometría manual (diferencia de 0,28; IC del 95 %: 0,05, 0,52)
Calidad de vida medida por el cuestionario de evaluación de la esclerosis lateral amiotrófica de 5 ítems (ALSAQ-5) (diferencia de 10,3 puntos; IC del 95 %: -17,3, -3,2)
En el momento del análisis, debido a que la mayoría de los participantes sobrevivieron sin ventilación permanente (PV), no se pudo estimar la mediana del tiempo hasta la muerte o PV y la mediana del tiempo hasta la muerte. Sin embargo, los datos de supervivencia temprana sugieren un menor riesgo de muerte o PV (cociente de riesgo [HR] 0,36; IC del 95 %: 0,137, 0,941) y de muerte (HR 0,27; IC del 95 %: 0,084, 0,890) con el inicio más temprano de tofersen.
Resultados de biomarcadores
Los últimos resultados de 12 meses muestran que las reducciones en la proteína SOD1 total (un marcador del compromiso del objetivo) y el neurofilamento (un marcador de lesión axonal y neurodegeneración) se mantuvieron con el tiempo.
Tofersen redujo los niveles totales de proteína SOD1 en LCR y neurofilamentos plasmáticos en los grupos de inicio temprano y tardío de la siguiente manera:
33 por ciento y 21 por ciento de reducción en la proteína SOD1, el objetivo previsto para tofersen, respectivamente
51 por ciento y 41 por ciento de reducción en el neurofilamento plasmático, un marcador de lesión neuronal, respectivamente
Resultados de seguridad
Los eventos adversos (AE) más comunes en los participantes que recibieron tofersen en VALOR y el estudio OLE fueron dolor de cabeza, dolor de procedimiento, caídas, dolor de espalda y dolor en las extremidades. La mayoría de los EA tanto en VALOR como en OLE fueron de gravedad leve a moderada. Se informaron EA graves en el 36,5 % de los participantes que recibieron tofersen en VALOR y/o la OLE y el 17,3 % de los participantes interrumpieron el tratamiento debido a un EA. Se informaron eventos neurológicos graves, como mielitis, radiculitis, meningitis aséptica y papiledema, en el 6,7 por ciento de los participantes que recibieron tofersen en VALOR y su OLE. Se informaron 14 muertes en participantes tratados con tofersen en VALOR y OLE, y se determinó que todas no estaban relacionadas con tofersen.
Acerca de VALOR y la OLE
VALOR fue un estudio de Fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 28 semanas de duración para evaluar los efectos de 100 mg de tofersen en 108 adultos con ELA asociada con una mutación SOD1. En total, 108 participantes fueron aleatorizados en VALOR (n=72 a tofersen 100 mg y n=36 a placebo). De estos participantes, 95 se inscribieron en la OLE en curso. En el momento del análisis, todos los participantes tenían la oportunidad de al menos 12 meses de seguimiento, con una mediana de exposición a tofersen de aproximadamente 20 meses (rango: 1 a 34 meses).
Para tener en cuenta la heterogeneidad de la enfermedad, los análisis clínicos planificados se ajustaron a los niveles de neurofilamentos como marcador de la tasa de progresión de la enfermedad al inicio del estudio. Los neurofilamentos son proteínas que aumentan en la sangre y el líquido cefalorraquídeo cuando se dañan las neuronas o sus axones. Se ha demostrado que los neurofilamentos son un marcador pronóstico de la progresión de la enfermedad y la supervivencia en la ELA.
Acerca de Tofersen
Tofersen es un medicamento antisentido que se está evaluando para el tratamiento potencial de SOD1-ALS. Tofersen se une al ARNm de SOD1, lo que permite su degradación por la RNasa-H1 para reducir la síntesis de la producción de proteína SOD1. Tofersen también se está estudiando en el estudio de fase 3 ATLAS, que está diseñado para evaluar la capacidad de tofersen para retrasar el inicio clínico cuando se inicia en individuos presintomáticos con una mutación genética SOD1 y evidencia de biomarcadores de actividad de la enfermedad.
Biogen obtuvo la licencia de tofersen de Ionis en virtud de un acuerdo de licencia y desarrollo colaborativo.
Acerca de la Esclerosis Lateral Amiotrófica y SOD1-ALS
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa rara, progresiva y mortal que provoca la pérdida de neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal que son responsables de controlar el movimiento de los músculos voluntarios. Las personas con ELA experimentan debilidad muscular y atrofia, lo que les hace perder la independencia a medida que pierden constantemente la capacidad de moverse, hablar, comer y, finalmente, respirar. La expectativa de vida promedio para las personas con ELA es de 3 a 5 años desde el momento del inicio de los síntomas. 1
Múltiples genes han sido implicados en la ELA. Las pruebas genéticas ayudan a determinar si la ELA de una persona está asociada con una mutación genética, incluso en personas sin antecedentes familiares de la enfermedad. Actualmente, no existen opciones de tratamiento genéticamente dirigidas para la ELA. Las mutaciones en el gen SOD1 son responsables de aproximadamente el dos por ciento de las 168 000 personas estimadas que tienen ELA en todo el mundo (SOD1-ALS). 2 La esperanza de vida en SOD1-ALS varía ampliamente, desde menos de un año hasta más de 20 años. 3