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Nurown: se solicitará una revisión a la FDA

16/08/2022

"Brainstorm Cell Therapeutics se encuentra en un momento crucial como empresa, ya que finalizamos la presentación reglamentaria de NurOwn ® en el tratamiento de la ELA. El análisis continuo y los comentarios recibidos de las muchas presentaciones científicas de los datos de la Fase 3 de NurOwn ® han revelado información clave que mejoró nuestra comprensión del mecanismo de acción del producto y el potencial terapéutico y fortaleció las conclusiones de la eficacia de NurOwn ® ", dijo Chaim Lebovits , di rector ejecutivo. "Después de considerar cuidadosamente estos aprendizajes, la totalidad de la evidencia de NurOwn's ® estudios clínicos y los comentarios recibidos de líderes de opinión clave y la comunidad de ALS en general, enviaremos una solicitud de licencia de productos biológicos a la FDA. Estamos profundamente agradecidos con los expertos clínicos en ELA, los miembros de la comunidad de ELA y los inversionistas fieles por su contribución al desarrollo de NurOwn ®  y lo que puede significar para quienes viven con ELA. Sus contribuciones y compromiso hicieron posible nuestro progreso actual y continúan inspirándonos mientras nos preparamos para el considerable trabajo que tenemos por delante. Tenemos la intención de proporcionar actualizaciones adicionales al saber si la FDA presenta nuestra presentación BLA". Nuevos análisis clínicos refuerzan las conclusiones del ensayo clínico de fase 3 de NurOwn® Se realizó una corrección a la  publicación Muscle and Nerve de diciembre de 2021describiendo los resultados del ensayo clínico de fase 3 de NurOwn® en ELA luego de nuevos análisis clínicos que fortalecen las conclusiones originales de la empresa del ensayo. La corrección da como resultado una diferencia de tratamiento estadísticamente significativa (p=0,050) de más de 2 puntos para un criterio de valoración secundario importante, el cambio promedio desde el valor inicial en ALSFRS-R, en el subgrupo de participantes de eficacia preespecificado con una puntuación inicial de al menos 35. Los análisis informados en la publicación original utilizaron un modelo de eficacia que se desvió involuntariamente del plan de análisis estadístico preespecificado del ensayo al incorporar erróneamente términos de interacción entre el subgrupo y el tratamiento. Los resultados recién publicados, que incluyen información de apoyo a la publicación., emplear el modelo de eficacia como se especifica previamente en el plan de análisis estadístico del ensayo, corrigiendo los análisis.  La corrección también se relaciona con los otros análisis de subgrupos publicados para este criterio de valoración, lo que demuestra que todos los subgrupos con puntajes iniciales de ALSFRS-R de al menos 26 a 35 mostraron un beneficio estadísticamente significativo después del tratamiento con NurOwn® (p≤0.050) en este criterio de valoración secundario. Otros aspectos destacados del segundo trimestre de 2022 y recientes Presentó nuevos análisis del ensayo de ALS de fase 3 de NurOwn® que mostró un efecto del tratamiento en los participantes que el modelo ENCALS pronosticó para tener una supervivencia intermedia a muy larga. Estos análisis confirmaron la importancia de evitar la posible clasificación errónea de las respuestas al tratamiento debido al efecto suelo de ALSFRS-R y se presentaron en una presentación de póster en la reunión de la Red Europea para la Cura de la ELA (ENCALS) de 2022. La presentación estuvo a cargo del Dr. Jonathan Katz , investigador principal del ensayo y presidente del Departamento de Neurología y director de la Clínica Forbes Norris ALS en el California Pacific Medical Center. Los análisis de biomarcadores del ensayo de ALS de fase 3 de NurOwn® fueron el tema de un resumen presentado en el Congreso de la Academia Estadounidense de Neurología de 2022 por el Dr. James Berry , MD, MPH, investigador principal del ensayo y director de la Clínica multidisciplinaria de ALS del Hospital General de Massachusetts y Jefe de la División de ELA y Enfermedades de la Neurona Motora. Los resultados de los análisis mostraron cambios significativos en múltiples biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) después del tratamiento con NurOwn®, con los efectos más fuertes observados en biomarcadores relacionados con la neuroprotección y la neuroinflamación. Presentó un resumen de los análisis del ensayo de fase 3 de NurOwn® en ELA que destacó la capacidad de los biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento clínico y proporcionar una ventana a las complejas vías biológicas que subyacen a la progresión de la enfermedad. La presentación fue realizada en la Cumbre de desarrollo de fármacos para la ELA por el presidente y director médico de BrainStorm, Dr. Ralph Kern , MD, MHSc.

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Tratamiento de la ELA familiar: terapias génicas

09/08/2022

A medida que los investigadores científicos continúan descubriendo nuevos vínculos genéticos con la esclerosis lateral amiotrófica, el auge de las terapias génicas para tratar la enfermedad neuromuscular seguirá siendo un desarrollo a tener en cuenta en los próximos años. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad progresiva que afecta las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal, se caracteriza por la generación de neuronas motoras superiores e inferiores, lo que provoca parálisis, insuficiencia respiratoria y muerte, por lo general en 2 a 5 años desde el inicio. . Para aproximadamente el 90% de todos los casos, no hay antecedentes familiares conocidos de la enfermedad o presencia de una mutación genética relacionada con la ELA. Aunque, para el 5% a 10% restante, existe un historial familiar conocido de la enfermedad, lo que ha abierto la puerta a la terapia génica, un enfoque específico que potencialmente puede corregir o bloquear los efectos negativos de los errores de codificación. 1 La terapia génica implica la entrega de material genético a las células y la introducción de copias funcionales de genes disfuncionales, factores tróficos y otros genes modificadores de enfermedades, o el silenciamiento de la expresión génica dañina. Algunos de los enfoques basados ​​en terapia génica más prometedores para la ELA hasta la fecha incluyen oligonucleótidos antisentido (ASO), interferencia de ARN (ARNi) o tecnología de edición de genes como CRISPR. Aunque una terapia dirigida a genes para la ELA podría potencialmente corregir las mutaciones genéticas que causan la enfermedad, la mayoría de las que están en desarrollo no se dirigen directamente al ADN. El estado de la terapéutica Con solo 2 medicamentos aprobados por la FDA para tratar la enfermedad, los líderes de la industria han estado dispuestos a explorar todas las opciones. Hasta la fecha, los investigadores han descubierto cerca de 40 genes diferentes relacionados con la enfermedad; sin embargo, una gran mayoría no están completamente validados. 2 "No todos están validados en la misma medida. Algunos están validados, algunos necesitan más validación y algunos están vinculados a otras enfermedades. La tubería es sólida porque tenemos un gran número para elegir", Kuldip Dave, PhD, vicepresidente sénior de Investigación, The ALS Association , dijo a NeurologyLive ® . Durante años, Dave y The ALS Association han estado apoyando proyectos de terapia génica, pruebas genéticas y asesoramiento genético en ALS. En 2014, la organización anunció la rama estadounidense del Proyecto MinE, una iniciativa de investigación internacional a gran escala dedicada a descubrir las causas genéticas de la ELA. Ese proyecto fue apoyado por el Centro de Genómica de Enfermedades Neurodegenerativas (CGND) en el Centro del Genoma de Nueva York. 3 Para obtener información sobre la relación entre las mutaciones, la expresión génica y los mecanismos de la enfermedad, el CGND utiliza datos de secuenciación del genoma completo con otros datos a escala genómica, como la secuenciación del ARN, las interacciones entre proteínas y ARN y las proteínas de metilación del ADN. Mathew B. Harms, MD, profesor asociado de neurología, Universidad de Columbia, consultor médico y director del centro de atención, Asociación de Distrofia Muscular Dr. Mathew B. Harms "Ahí es donde la gran ciencia ha reconocido una necesidad: la recopilación prospectiva de información clínica longitudinal que se combinará con biofluidos que se pueden estudiar para biomarcadores e información genética que se puede estudiar para implicaciones genéticas", Mathew B. Harms, MD , profesor asociado de neurología de la Universidad de Columbia y consultor médico y director del centro de atención de la Asociación de Distrofia Muscular, en una conversación con NeurologyLive ® . Añadió: “Puedes ir y venir. ¿Este gen aumenta la probabilidad de un buen o mal pronóstico? ¿Esta mutación genética aumenta la probabilidad de que tenga demencia asociada con su ELA o el inicio bulbar de su ELA? Vamos a aprender mucho del estudio de estas bases de datos". ELA SOD1 Entre el puñado de objetivos validados, la mutación SOD1 , que afecta aproximadamente del 12 % al 20 % de las personas con ELA familiar y del 1 % al 2 % de las personas con ELA esporádica, representa una de las áreas de explotación terapéutica más intrigantes y prometedoras.4 Un agente notable, el tofersen de Biogen e Ionis, ha demostrado la capacidad de reducir la SOD1proteína en un estudio de fase 3 (NCT02623699), pero no mostró mejoras en la capacidad funcional. En los grupos de tofersen de inicio temprano y tardío, los pacientes demostraron reducciones del 33 % y el 21 % en la proteína SOD1 y del 51 % y el 41 % en la luz del neurofilamento plasmático, un marcador de lesión neuronal, respectivamente, en el punto temporal de 12 meses. A pesar de alcanzar el objetivo previsto, no se observaron cambios estadísticamente significativos en la Escala de calificación funcional ALS revisada (ALSFRS-R; diferencia, 1,2 puntos; P = 0,97). 5 El APB-102 de Apic Bio representa otro candidato esperanzado para SOD1 . El agente es un vector AAVrh10 recombinante que expresa un microARN artificial anti- SOD1 , lo que reduce la producción de la proteína mutante y, con suerte, mejora la supervivencia o la función motora. Después de que la FDA aprobara una nueva solicitud de fármaco en investigación, la compañía procedió con un ensayo multicéntrico de tres partes de fase 1/2b para evaluar APB-102 en pacientes con ELA SOD1 . Incluye una porción de dosis única ascendente; una parte aleatoria, doble ciego, controlada con placebo; y un seguimiento prolongado. 6 Dave expresó que estos signos prometedores todavía vienen con precaución y una mayor validación. “Necesitas tomar ese gen y comenzar a comprender cuál es la validación de la enfermedad”, dijo. “¿Cuánto se necesita para derribar o aumentar la actividad de ese gen? ¿Dónde ocurre? ¿Ocurre centralmente, periféricamente o en todas partes? ¿Puedes hacerlo de forma segura? ¿Hay alguna cantidad en particular que deba reducir o aumentar antes de obtener los efectos secundarios deseados de ese medicamento?” ELA asociada a C9orf72 Otro objetivo para el desarrollo de fármacos ha sido la ALS asociada a C9orf72 . Algunos de los agentes más notables en desarrollo incluyen el anticuerpo AL001 de Alector, TPN-101 (Transposon) y ASO como BIIB078 (Biogen/Ionis) y WVE-004 (Wave Life Sciences). Más noticias decepcionantes llegaron en marzo de 2022, cuando Biogen anunció que suspendería su programa de BIIB078 en respuesta a un estudio de fase 1 fallido. 7 En cuanto a WVE-004, en FOCUS-C9, un ensayo de fase 1/2a (NCT04931862), se descubrió que el fármaco reduce de forma duradera las proteínas repetidas del dipéptido poli-GP, un biomarcador clave de la ELA asociada a C9or72 . 8 Además, todos los grupos de tratamiento activos con WVE-004 (10 mg: n = 2; 30 mg: n = 4; 60 mg: n = 3) tuvieron reducciones de poli-GP, y el grupo de 30 mg mostró un 34 % estadísticamente significativo. reducción de poli-GP en el día 85 ( p  = 0,11) en comparación con el placebo. Además de FOCUS-C9, hay un estudio en curso de una cohorte multidosis de 10 mg, y se espera que se anuncien datos adicionales de dosis única y multidosis en algún momento de 2022.8 FUS en ELA La proteína Mutant Fused in Sarcoma (FUS), una causa genética de la degeneración de las neuronas motoras, es otra vía que se ha vuelto prominente en los últimos años. En 2019, Ionis y el Centro Médico de la Universidad de Columbia solicitaron el permiso de la FDA para el uso compasivo de ION363, un ASO en investigación, para tratar a Jaci Hermstad, una mujer de 26 años con P525L FUS-ALS cuyo gemelo idéntico había muerto anteriormente de la enfermedad. Eso llevó a la Cámara de Representantes de EE. UU. a aprobar el proyecto de ley de Jaci (HR 2855), que permitió a los médicos administrar el agente antes de completar las pruebas de toxicología en roedores. Aunque Hermstad murió, la droga continuó con su nombre, como jacifusen. Más recientemente, en abril de 2021, Ionis comenzó su ensayo FUSION de fase 3 (NCT04768972), un estudio a gran escala para evaluar la eficacia y seguridad del agente en pacientes con P525L FUS-ALS. 9 Los modelos de ratón anteriores han indicado que la reducción mediada por antisentido de la proteína FUS mutante previene la pérdida de neuronas motoras, que es la hipótesis para investigarla en la ELA. "Este [ION363] es una especie de próximo tofersen", dijo Dave. "Ese es el próximo del que aprenderemos. Se dirige a un gen que es muy agresivo, ocurre principalmente en la ELA de inicio joven, y las personas que la tienen mueren muy rápidamente a causa del gen. Es una necesidad aguda en la comunidad, aunque es ultra -extraño." FUS es el gen mutado más común en la ELA juvenil y pediátrica, pero solo causa alrededor del 5% de los casos en adultos. No está claro por qué los pacientes más jóvenes con mutaciones FUS muestran un curso de la enfermedad más agresivo que los adultos. 10 Stathmin-2 en ELA Stathmin-2, codificado por STMN2, se ha informado recientemente como un posible contribuyente a la patogénesis de la ELA. 11,12 STMN2, un miembro de la familia de proteínas estatmina, codifica una proteína de fósforo que tiene un papel importante en la dinámica de los microtúbulos, que juegan un factor en el crecimiento neuronal y la división celular. Un estudio crítico publicado en marzo de 2021 encontró que la repetición de CA no codificante en statmin-2 se asoció significativamente con el riesgo de enfermedad ( p = 0,042). Además, el estudio mostró que la mayor longitud del alelo CA se asoció con una edad de inicio más temprana ( P = 0,039) y una duración de supervivencia más corta en los casos de inicio bulbar ( P= .006). Cabe destacar que en una subcohorte longitudinal australiana (n = 67), las puntuaciones de ALSFRS-R fueron significativamente más bajas en los portadores del genotipo largo/largo ( p = 0,034). 13 "Tanto la estatmina como la ataxina-2 son genes que no solo pueden estar relacionados con la parte familiar de la enfermedad, sino que también pueden estar relacionados con formas esporádicas", dijo Dave. "Stathmin está mucho más cerca. Ahora, tenemos una patología vinculada a TDP-43 que tiene aún más sentido perseguir. No vas tras TDP-43, que es el culpable de la ELA, vas tras el proteína que lo regula. Ese tipo de pensamiento tiene sentido". La literatura anterior ha identificado que la ELA y la demencia frontotemporal están asociadas con la proteína de unión al ADN de respuesta transactiva nuclear 43 (TDP-43). Los hallazgos de Melamed et al mostraron que se encontró una expresión reducida de stathmin-2 en neuronas transdiferenciadas de fibroblastos de pacientes que expresan una mutación TDP-43 que causa ELA, en neuronas motoras de la corteza motora y espinales de pacientes con ELA esporádica y ELA familiar con expansión de repetición GGGGCC en el  gen C9orf72  , y en neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) depletadas de TDP-43. 12 En particular, aunque se demostró que la reducción de TDP-32 inhibe la regeneración axonal de las neuronas motoras derivadas de iPSC, el rescate de la expresión de estatmina-2 restauró la capacidad regenerativa axonal. 12 Además, un estudio en ratones publicado en 2017 mostró que las disminuciones en la ataxina-2 redujeron la agregación de TDP-43, aumentaron notablemente la supervivencia y mejoraron la función motora. Cuando se administraron ASO en el sistema nervioso central para atacar la ataxina-2, la supervivencia se prolongó, lo que sugiere una posible estrategia terapéutica modificadora de la enfermedad. 14 El futuro de la terapia génica de la ELA Existen varias rutas prometedoras de terapia génica en la ELA, con el potencial de cambiar el panorama del tratamiento en los próximos años. Ya se ha abierto camino en otras enfermedades neuromusculares, sobre todo en la atrofia muscular espinal (AME). En 2019, la FDA aprobó onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma; Novartis), la primera terapia génica para niños con AME, la forma más grave de AME y una de las principales causas de mortalidad infantil. 15 "Necesitamos concienciar a la gente sobre las pruebas genéticas y el asesoramiento", dijo Dave. "No es algo en lo que las personas piensen cuando son diagnosticadas. Es algo difícil, cuando te diagnostican y sabes que tienes una enfermedad terminal. No estás pensando en las pruebas genéticas a menos que sea algo familiar, e incluso entonces, es posible que no estés pensando en eso. Si se hacen la prueba y tienen un gen en particular, y hay un [ensayo] de terapia génica en curso, pueden alistarse". Continuó: "Ese ensayo no tiene que pasar 5 años reclutando a su cohorte, pueden hacerlo en 5, 6 u 8 meses. Cuantas más personas sepan sobre su estado genético, mejor será el reclutamiento en los ensayos. Además, si tenemos la suerte de que una de estas terapias llegue al mercado y saben que tienen una mutación genética particular, entonces pueden aprovechar lo que está aprobado". REFERENCIAS 1. ¿Pruebas genéticas en ELA? La Asociación ELA. Consultado el 19 de julio de 2022. https://www.als.org/understanding-als/who-gets-als/genetic-testing 2. Amado DA, Davidson BL. Terapia génica para la ELA: una revisión. Mol Ther. 2021;29(12):3345-3358. doi:1 0.1016/j.ymthe.2021.04.008 3. Proyecto MinE. La Asociación ELA. Consultado el 19 de julio de 2022. https://www.als.org/research/research-we-fund/partnerships-initiatives/strategic-initiatives/project-mine 4. ALS Gene Targeted Therapies. La Asociación ELA. Consultado el 19 de julio de 2022. https://www.als.org/understanding-als/who-gets-als/genetic-testing/als-gene-targeted-therapies. 5. El socio de Ionis, Biogen, anuncia que los resultados del estudio de fase 3 VALOR y la extensión abierta de tofersen mostraron un beneficio clínico en pacientes con SOD1-ALS. Comunicado de prensa. Ionis. 3 de junio de 2022. Consultado el 19 de julio de 2022.  https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-partner-biogen-announces-that-results-from-phase-3-valor-study-and-open -label-extension-of-tofersen-showed-clinical-benefit-in-sod1-als-patients-301560770.html 6. Epic Bio anuncia la autorización de la FDA de la solicitud IND para el candidato principal de terapia génica APB-102 para el tratamiento de SOD1 ALS . Comunicado de prensa. Biografía épica. 21 de abril de 2021. Consultado el 19 de julio de 2022. https://apic-bio.com/apic-bio-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-lead-gene-therapy-candidate-apb-102 -para-el-tratamiento-de-sod1-als/ 7. Biogen e Ionis anuncian los resultados principales del estudio de fase 1 del fármaco en investigación en la esclerosis lateral amiotrófica C9orf72. Comunicado de prensa. Biogen, Ionis. 28 de marzo de 2022. Consultado el 19 de julio de 2022. https://www.biospace.com/article/releases/biogen-and-ionis-announce-topline-phase-1-study-results-of-investigational-drug-in -c9orf72-amiotrófico-lateral-esclerosis/ 8. Wave Life Sciences anuncia una actualización positiva del estudio en curso de fase 1b/2a FOCUS-C9 impulsado por reducciones potentes y duraderas de poli(GP) con dosis únicas bajas de WVE-004. Comunicado de prensa. Ciencias de la vida de las olas. 4 de abril de 2022. Consultado el 19 de julio de 2022.  https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-positive-update-to-ongoing-phase-1b-2a-focus-c9 -estudio-impulsado-por-reducciones-potentes-duraderas-de-poly-gp-con-dosis-únicas-bajas-de-wve-004/ 9. Ionis inicia el ensayo de fase 3 de un nuevo medicamento antisentido para tratar la causa principal de la ELA de inicio juvenil. Comunicado de prensa. Ionis. 5 de abril de 2021. Consultado el 19 de julio de 2022. https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-initiates-phase-3-trial-novel-antisense-medicine-treat 10. Picher-Martel V, Brunet F, Dupre N, et al. La aparición de mutaciones FUS en la esclerosis lateral amiotrófica pediátrica: reporte de un caso y revisión de la literatura. J Niño Neurol. 2020;35(8):556-562. doi:10.1177/0883073820915099 11. Klim JR, Williams LA, Limone F, et al. La proteína TDP-43 relacionada con ALS mantiene los niveles de STMN2, un mediador del crecimiento y la reparación de las neuronas motoras. Nat Neurosci.  2019;22:167-179. doi:10.1038/s41593-018-0300-4 12. Melamed ZE, Lopez-Erauskin J, Baughn MW, et al. La pérdida prematura de estatmina-2 mediada por poliadenilación es un sello distintivo de la neurodegeneración dependiente de TDP-43. Nat Neurosci.  2019;22:180. doi:10.1038/s41593-018-0293-z 13. Theunissen F, Anderton RS, Mastaglia FL, et al. Nueva variante de STMN2 vinculada al riesgo de esclerosis lateral amiotrófica y al fenotipo clínico. Neurociencia del envejecimiento frontal. 2021;13:658226. doi:10.3389/fnagi.2021.658226 14. Becker LA, Huang B, Bieri G, et al. La reducción terapéutica de ataxina-2 prolonga la vida útil y reduce la patología en ratones TDP-43. Naturaleza. 2017;544:367-371. doi:10.1038/naturaleza22038 15. La FDA aprueba una terapia génica innovadora para tratar pacientes pediátricos con atrofia muscular espinal, una enfermedad rara y principal causa genética de mortalidad infantil. Comunicado de prensa. FDA. 24 de mayo de 2019. Consultado el 19 de julio de 2022. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy -enfermedad rara

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Conformamos el grupo de investigación social

09/08/2022

Con el objeto de abordar el concurso recientemente promovido por el Ministerio de Ciencia y Tecnología de La Nación y la Fundación Esteban Bullrich. Trabajarán en el mismo la Lic. Andrea Strelkov (socióloga), Lic. Paula Dabbah (psicóloga), Lic. Camila Knoñiuch (Trabajadora social) y Silvia Fridman (Counselor)

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Nos presentaremos a la convocatoria

06/08/2022

La Asociación ELA Argentina y su equipo profesional aportará a la investigación la experiencia y el conocimiento empírico en la materia adquirido durante más de 10 años de servicio social a la comunidad afectada por la ELA en nuestro país

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